近年來，藥審部門對于基因毒物質的審查越來越嚴，要求越來越高?；蚨疚镔|有無檢出？潛在風險多大？研究到什么程度？已經(jīng)直接關系到項目的生死。但，筆者認為，基因毒問題的“高標準、嚴要求”，對于藥物開發(fā)來說，決不可因噎廢食！
如今天要說的“磺酸鹽藥物”，其成鹽所需的“磺酸”，本身即為基因毒物質潛在隱患，但并未影響其對藥物屬性改良后成功上市的巨大幫助，且直至今日，無論國內國外，這種成鹽方式依舊在使用著。值得藥物研發(fā)的小伙伴對其進行研究學習！
1、磺酸酯類基因毒導火 索 —“甲磺酸奈非那韋”
甲磺酸奈非那韋，是一種HIV-1蛋白酶抑制劑，用于治療HIV-1感染；由Agouron開發(fā)，1997年獲美國FDA批準，1998年獲得歐洲EMA批準，1998年獲得日本PMDA批準，由Agouron和ViiV Healthcare在美國市場共同銷售，商品名為Viracept?。
2007年6月6日，歐洲EMA發(fā)現(xiàn)部分批次的抗愛滋病藥物Viracept，即奈非那韋甲磺酸鹽中含有高劑量的基因**雜質~甲磺酸乙酯，決定召回由羅氏制藥生產的Viracept。該藥中的甲磺酸乙酯，作為潛在的致癌物質，在藥物劑量為2.5g/d的情況下，高達2.75mg的甲磺酸乙酯可能被患者攝入體內，進而影響到患者的身體健康。
2、磺酸酯類都有哪些具體品種？
甲磺酸、苯甲磺酸等磺酸鹽物質與微量的低級醇在合成反應中生成烷基磺酸酯，如甲磺酸甲酯（MMS）、甲磺酸乙酯（EMS）、異丙基甲磺酸酯（IMS）、正丁基甲磺酸酯（NBMS），以及芳基磺酸酯如苯磺酸甲酯（MBS）、苯磺酸乙酯（EBS）、對甲苯磺酸酯（MP-TS），這些物質可與DNA發(fā)生烷基化反應，從而可能成為引發(fā)癌癥的誘因，因此控制藥物中該類雜質的毒理學關注閾值（TTC）水平非常重要，歐洲EMA發(fā)布了關于基因**雜質的最大攝取量為1.5 μg/d。
3、相關的重要指標—TTC
歐洲EMA和美國FDA均提出采用“毒理學關注閾值”(thresh-old of toxicological concern，TTC)作為基因**雜質的可接受限度。在臨床開發(fā)階段，采用階段化TTC作為短期服藥時間內基因**雜質的限度，如下表所示?；?*雜質的最大限度是TTC與藥物最大日服用劑量的比值，同時基因**雜質大多化學性質活潑、穩(wěn)定性差，這對分析方法提出了很高的要求。
4、控制&具體分析方法
當樣品的溶解性、穩(wěn)定性較好，響應較強時，可以直接進樣，然后采用氣相色譜法（GC）、液相色譜法（LC）及其聯(lián)用技術進行分析。
當樣品不能滿足直接進樣分析的條件時，需要對樣品進行必要的前處理，通常的樣品前處理方法主要有各種萃取技術、衍生化方法等，對樣品進行分離、純化、富集和濃縮，以達到分析方法的要求。
GC法主要用于測定揮發(fā)性的成分，該法靈敏度高，專屬性強。如甲磺酸酯類化合物的微量檢測可采用GC法及其聯(lián)用技術。GC法按進樣方式的不同可分為直接進樣GC法和頂空進樣GC法，檢測器類型包括FID、ECD、NPD、MS等。
LC法與GC法相比，前者可以分析不揮發(fā)性成分，而且載樣量也較大，方法簡單、可行。方法主要有：高效液相色譜（HPLC）法；HPLC-MS 法；萃取技術和衍生化法與HPLC-MS聯(lián)用；離子對色譜（IPC）法。
5、生產過程如何避免？
基因**雜質主要來源于原料藥合成過程中的起始物料、中間體、試劑和反應副產物。此外，藥物在合成、儲存或者制劑過程中也可能會降解產生基因**雜質。酸酯類化合物作為潛在基因**雜質，應該盡量避免生成。有研究報道磺酸酯的形成及影響其降解的各種因素，包括溫度、醇類、水分、酸、堿、鹽等，結果表明，在中性或微量堿過量（如2,6-二甲基吡啶）、無水、低濃度醇、弱于甲磺酸的酸類物質（如磷酸）、鹽（如高氯酸鈉）的條件下可避免這些雜質生成。目前沒有報道說明磺酸酯類化合物在其他藥物中降解產生。
6、全球“磺酸鹽藥物”
通過藥渡數(shù)據(jù)查詢，磺酸鹽藥物，已上市品種72個，NDA品種3個，臨床III期14個，臨床II期17個，臨床I期12個；治療領域方面，主要分布于腫瘤、心腦血管、神經(jīng)系統(tǒng)、感染、呼吸系統(tǒng)、內分泌，等；部分藥物，詳情見下表（讀者可有所針對進行查詢）。
7、國內“磺酸鹽藥物”
進一步查詢，國內開發(fā)/在研藥物，“磺酸鹽藥物”，批準上市品種1個，NDA品種2個，臨床III期品種5個，臨床II期品種4個，臨床I期品種11個；部分藥物，詳情見下表。
8、小結
謹慎對待磺酸鹽藥物，這是對的，畢竟存在潛在風險！但有時候，磺酸鹽類藥物確實在藥學方面具有較好的數(shù)據(jù)支持！故如何在這一過程中進行設計、控制，很有必要！
這里要說的是，基因毒物質確實討厭，但我們不能片面的敬而遠之。過程中，能避免自然是好的，倘若不能避免，那我們就控制+再研究嘛！總之，不可因噎廢食，且在此過程中進行深入研究，進一步感受技術的重要性，還是會有很多樂趣的！
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
