致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關疾病等治療領域開發(fā)創(chuàng)新藥物的處于臨床階段的研發(fā)企業(yè) -- 亞盛醫(yī)藥（6855.HK）今日宣布，公司在2021美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上展示了五個在研原創(chuàng)新藥的多項最新臨床前進展，涉及多個癌種，并呈現(xiàn)多種聯(lián)合用藥的潛力。

        AACR年會是全球歷史最悠久、規(guī)模最大的腫瘤研究學術會議之一。會議關注高質(zhì)量腫瘤研究及創(chuàng)新的各個方面，是全球腫瘤研究的焦點，將匯集腫瘤領域的最前沿的研究成果。

        亞盛醫(yī)藥共有七項研究成果入選本次AACR年會壁報展示：

        亞盛醫(yī)藥首席醫(yī)學官翟一帆表示：“今年AACR展示的成果是我們在以解決患者未滿足的臨床需求導向下的進一步探索，為公司多個重要品種與其他靶點、其他機理藥物的聯(lián)合治療提供了充分的科學支持。腫瘤的聯(lián)合治療是未來發(fā)展的趨勢，我們希望能獲得更積極的進展，早日造?；颊?。”

        FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) inhibition by olverembatinib (HQP1351) downregulates MCL-1 and synergizes with BCL-2 inhibitor APG-2575 in preclinical models of FLT3-mutant acute myeloid leukemia (AML)

        FMS樣酪氨酸激酶3 (FLT3) 抑制劑奧瑞巴替尼（HQP1351）通過下調(diào)MCL-1與BCL-2抑制劑APG-2575在FLT3突變型急性髓系白血病(AML)的臨床前模型中的協(xié)同作用

• 摘要編號：1096
• 背景：

        AML占成年人急性白血病的80％，其中大約30％的AML患者攜帶FLT3基因突變，且預后不良。盡管選擇性FLT3抑制劑具有抗腫瘤作用，但對這些藥物的耐藥性是臨床上AML治療的巨大挑戰(zhàn)。抗凋亡蛋白BCL-2在AML中的表達經(jīng)常失調(diào)，是對FLT3抑制劑的耐受的主要原因之一。在這項研究中，我們在臨床前模型中，探索了多激酶抑制劑HQP1351通過抑制FLT3與BCL-2選擇性抑制劑APG-2575聯(lián)合用藥在FLT3突變的AML的療效和作用機制。

• 結論：

        臨床前研究數(shù)據(jù)表明，HQP1351通過抑制FLT3蛋白及其下游信號通路，下調(diào)MCL-1蛋白的表達，從而與BCL-2抑制劑APG-2575協(xié)同增強FLT3-ITD突變的AML細胞的凋亡。該結果為HQP1351和APG-2575聯(lián)合用藥在FLT3-ITD突變AML患者中的臨床開發(fā)提供了科學依據(jù)。

        ATP-site inhibitor olverembatinib, HQP1351, enhanced the effect of allosteric inhibitor on the resistance conferred by the compound mutations of BCR-ABL

        ATP結合位點抑制劑olverembatinib（HQP1351）增強變構抑制劑對BCR-ABL復合突變引起的耐藥的作用

• 摘要編號：1463
• 背景：

        利用酪氨酸激酶抑制劑靶向BCR-ABL的ATP結合位點是治療Ph+白血病的有效手段。然而，看門位點的T315I突變以及復合突變會導致對酪氨酸激酶抑制劑的耐藥。變構抑制劑asciminib (ABL001)可以通過結合到BCR-ABL的肉豆蔻?；Y合位點，有效地抑制其激酶活性。Asciminib和ponatinib聯(lián)合使用僅可以克服部分由復合突變導致的耐藥。Olverembatinib (HQP1351)是新一代的靶向BCR-ABL的酪氨酸激酶抑制劑，目前這正開發(fā)用于治療難治和復發(fā)的慢性髓性白血病。本研究的目的是評估通過聯(lián)合使用olverembatinib和asciminib，同時靶向BCR-ABL的ATP結合口袋和變構位點，是否可以抑制攜帶復合突變的激酶活性。

• 結論：

        臨床前研究數(shù)據(jù)表明，ATP結合位點抑制劑olverembatinib與變構抑制劑聯(lián)合使用對攜帶BCR-ABL單突變或復合突變的腫瘤細胞具有協(xié)同抗腫瘤作用。該新策略有助于克服酪氨酸激酶抑制劑治療后的繼發(fā)性復合突變。

        BCL-2 inhibitor APG-2575 and homoharringtonine (HHT) synergistically induces apoptosis and inhibits tumor growth in preclinical models of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes (AML/MDS)

        BCL-2抑制劑APG-2575和高三尖杉酯堿(HHT)在急性髓系白血?。ˋML）和骨髓增生異常綜合征(MDS)臨床前模型中誘導細胞凋亡和抑制腫瘤生長的協(xié)同作用

• 摘要編號：981
• 背景：

        在過去的十年中，隨著多款靶向治療藥物的批準,AML的治療狀況得到了顯著改善，客觀緩解率和總體生存率均有所提高。BCL-2抑制劑與去甲基化藥物或低劑量阿糖胞苷（Ara-C）聯(lián)合用藥也可有效用于治療先前未接受過治療，不適合接受標準先導治療的老年AML患者。但是，如果腫瘤細胞表達了較高水平的抗凋亡蛋白MCL-1，BCL-2抑制劑的作用通常會減弱。因此，引入聯(lián)合療法以抑制MCL-1水平是一種新的治療策略。HHT 是一種蛋白合成抑制劑，可抑制MCL-1的合成。高三尖杉酯堿（HHT）已經(jīng)在中國AML患者中廣泛使用了30年。本研究探索了處于臨床階段的選擇性BCL-2抑制劑APG-2575與HHT聯(lián)合用藥在AML和MDS細胞以及小鼠異種移植腫瘤模型中的協(xié)同抗腫瘤作用。

• 結論：

        臨床前研究數(shù)據(jù)表明，在臨床前AML/MDS模型中，APG-2575與HHT聯(lián)合用藥具有協(xié)同抗腫瘤作用。 HHT抑制MCL-1蛋白，阻止或消除MCL-1：BIM，MCL-1：PUMA和MCL-1：BAK復合物的形成，從而促使凋亡蛋白充分參與腫瘤細胞凋亡的誘導。這些結果為APG-2575與HHT聯(lián)合用藥的臨床開發(fā)提供了科學依據(jù)。

        Inhibition of BCL-2 (by APG-2575) and CDK4/6 synergistically induces cell cycle arrest and apoptosis in ER? breast cancer

        BCL-2抑制（APG-2575）與CDK4/6抑制協(xié)同誘導ER?乳腺癌細胞的周期阻滯和細胞凋亡

• 摘要編號：976
• 背景：

        雌激素受體表達陽性(ER+) /人類表皮生長因子受體2表達陰性(HER2-)的乳腺癌約占所有乳腺癌病例的75％，是最常見的乳腺癌亞型。內(nèi)分泌治療和細胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑（CDK4/6i）聯(lián)合治療是早期轉移性ER+乳腺癌標準治療方案。然而聯(lián)合治療后患者仍不可避免耐藥復發(fā)。復發(fā)難治性乳腺癌患者生存率較低，亟需新的治療方法和聯(lián)合治療方案。研究發(fā)現(xiàn)，80％原發(fā)性和轉移性ER+ 乳腺癌中存在抗凋亡蛋白BCL-2過表達。既往研究顯示，正在惡性血液腫瘤中進行臨床試驗的BCL-2選擇性抑制劑APG-2575聯(lián)合FDA批準用于ER+乳腺癌治療的CDK4/6抑制劑帕博西尼（Palbociclib）在ER+乳腺癌異種移植模型中協(xié)同增強抗腫瘤活性，其中包括對他莫西芬（Tamoxifen）耐藥或CDK4/6i治療后復發(fā)進展的惡性腫瘤模型。本研究體外探索APG-2575單藥及聯(lián)合CDK4/6抑制劑在ER+/HER2-乳腺癌細胞MCF-7中誘導凋亡作用及其作用機制。

• 結論：

        臨床前研究數(shù)據(jù)表明，帕博西尼通過誘導細胞周期阻滯從而導致細胞衰老，而APG-2575不僅誘導細胞周期阻滯，而且還可以觸發(fā)細胞凋亡。BCL-2和CDK4/6抑制劑聯(lián)合用藥能進一步協(xié)同誘導細胞周期阻滯，最重要的是有效地清除了由帕博西尼誘導產(chǎn)生的衰老細胞，誘導癌細胞凋亡。我們的研究結果為進一步研究APG-2575單藥及與帕博西尼聯(lián)合用藥以改善ER+乳腺癌患者治療效果提供了強有力理論依據(jù)。

        Therapeutic potential of inhibitor of apoptosis protein (IAP) inhibitor APG-1387 combined with DR5 agonist monoclonal antibody (mAb) CTB-006 in preclinical models of solid tumors

        凋亡抑制蛋白(IAP)抑制劑APG-1387聯(lián)合DR5激動劑CTB-006單克隆抗體(mAb)在實體瘤臨床前模型中的治療潛力研究

• 摘要編號：1924
• 背景：

        TNF相關凋亡誘導配體（TRAIL）受體（DR4或DR5）激動劑可以選擇性的誘導癌細胞凋亡，是潛在的癌癥治療藥物。然而，其在臨床研究中，其效果受到原發(fā)性或獲得性耐藥的限制。第二種線粒體衍生caspase激活物（SMAC）模擬物，可以拮抗IAP，通過caspase-8通路增強TRAIL誘導癌細胞凋亡的敏感性。在臨床前模型中我們評估IAP小分子拮抗劑APG-1387聯(lián)合DR-5抗體激動劑CTB-006藥效。其中APG-1387和CTB-006兩種藥物均處于實體瘤臨床I/II期開發(fā)階段。

• 結論：

        臨床前研究數(shù)據(jù)表明，APG-1387聯(lián)合CTB-006具有協(xié)同抗腫瘤活性，聯(lián)合組的所有小鼠腫瘤均出現(xiàn)完全緩解（CR）、部分緩解（PR）和疾病穩(wěn)定（SD）。該結果為APG-1387聯(lián)合CTB-006在實體瘤治療的臨床開發(fā)上提供了科學依據(jù)。

        Targeting BCL-xL addiction with APG-1252 (pelcitoclax) to overcome apoptotic blockade in neuroendocrine neoplasm (NEN)

        APG-1252 (pelcitoclax)抑制 BCL-xL克服神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NEN)細胞的凋亡阻斷研究

• 摘要編號：984
• 背景：

        在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療方面，目前的靶向療法如VEGFR抑制劑舒尼替尼和mTOR抑制劑依維莫司雖然可以延長G1和G2級神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NET) 患者的無進展生存(PFS)，但客觀應答率仍較低。另外，以鉑類為基礎治療的晚期神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NEC)患者的中位PFS也只有3 - 4個月。因此，需要更加有效的治療方案來改善臨床結果。本研究探討了BCL-2家族抗凋亡蛋白是否在NEN腫瘤的發(fā)生中發(fā)揮作用，以及目前處于臨床階段的BCL-2/BCL-xL雙靶點抑制劑APG-1252是否可能克服NEN的內(nèi)在凋亡阻滯。

• 結論：

        臨床前研究數(shù)據(jù)表明，BCL-xL在NEN中起著重要作用。細胞對BCL-2/BCL-xL抑制劑APG-1252-M1的敏感性與BCL-xL復合物的本底水平相關。在NEN患者樣本中，MCL-1也出現(xiàn)高表達，這意味著它可能對APG-1252的敏感性產(chǎn)生負調(diào)控作用。BCL-xL和MCL-1蛋白的同時高表達提示針對這兩種蛋白的聯(lián)合治療可能對NEN更有效。我們的研究結果為開發(fā)用于NEN治療的BCL-2/BCL-xL抑制劑提供了依據(jù)。

        Focal adhesion kinase (FAK) inhibitor APG-2449 sensitizes ovarian tumors to chemotherapy via CD44 downregulation

        局灶粘附激酶(FAK)抑制劑APG-2449通過下調(diào)CD44增強卵巢癌對化療的敏感性

• 摘要編號：968
• 背景：

        卵巢癌是女性最致命的惡性腫瘤之一，高達70%的卵巢上皮癌患者存在FAK過表達、擴增或激活。同時，F(xiàn)AK在細胞遷移、生長因子信號轉導、細胞周期運轉、細胞的存活和化療藥物的耐藥等方面也發(fā)揮著重要作用。FAK作為生物標志物也與卵巢癌患者腫瘤分期、腫瘤轉移和縮短總生存期顯著相關。因此，在卵巢癌治療中FAK為一個有前景的作用靶點。APG-2449是由亞盛醫(yī)藥自主研發(fā)的FAK/ALK/ROS1多酶抑制劑，目前處于臨床一期。在本研究中，我們評價了APG-2449與標準化療藥物聯(lián)合治療卵巢癌的抗腫瘤活性。

• 結論：

        臨床前研究數(shù)據(jù)表明，在臨床前卵巢癌腫瘤模型中，APG-2449通過抑制FAK的功能從而使卵巢癌對化療藥物再次敏感。藥物的聯(lián)合通過減少腫瘤干細胞的數(shù)量并顯示協(xié)同抗腫瘤活性。以上結果將有助于推動APG-2449聯(lián)合化療藥物在治療卵巢癌上的臨床進展。