前言
伏立諾他，英文名為Vorinostat，商品名為Zolinza®，化學(xué)名為Suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA)，于 2006年10月26日美國FDA批準(zhǔn)上市。用于治療加重、持續(xù)和復(fù)發(fā)或用兩種全身性 藥物治療后無效的T細(xì)胞淋巴瘤(CTCL, 一種非霍奇金淋巴瘤)。伏立諾他特異性地結(jié)合并阻斷組蛋白去乙酰化(Histonedeacetylases HDAC)過程，進(jìn)而阻止腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。伏立諾他是首 個(gè)HDAC抑制劑，了解它的研發(fā)歷程，對(duì)于其他HDAC抑制劑的新藥開發(fā)有重要意義。
黎明前的黑暗
早在1971年，就有人發(fā)現(xiàn)含二甲基亞砜(DMSO)溶液具有將鼠類紅白血病細(xì)胞轉(zhuǎn)化為紅細(xì)胞的能力；到1975年，有人發(fā)現(xiàn)，某些含氮化合物有著比DMSO更強(qiáng)的活性，測(cè)定這些化合物的偶極矩，發(fā)現(xiàn)它們有著共同的特點(diǎn)：偶極矩越大，極性越大，它們的活性就越強(qiáng)。有了這個(gè)發(fā)現(xiàn)，研究人員在1976年合成出了六亞甲基二乙酰胺(HMBA)這個(gè)化合物，當(dāng)時(shí)證明該化合物比之前所有化合物都有更優(yōu)的抗腫瘤活性，并且該化合物的活性與中間亞甲基的個(gè)數(shù)有關(guān)，含6個(gè)亞甲基的化合物的活性最高。
之后，對(duì)該化合物做了臨床實(shí)驗(yàn)，但在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，它只能緩解骨髓增生異常綜合征和急性骨髓性白血病的癥狀，并且患者對(duì)該藥耐受性較低，藥物在體內(nèi)代謝的半衰期只有1.5 h，很難說明該化合物對(duì)疾病有效，所以，很遺憾，HMBA的臨床試驗(yàn)失敗了。
成功的曙光
失敗的意義在于為成功積累經(jīng)驗(yàn)，HMBA雖然沒有成為新藥，但它為活性更高的化合物提供了結(jié)構(gòu)與活性之間的關(guān)系。HMBA的靶點(diǎn)尚不明確，盲目地合成新化合物可能會(huì)南轅北轍。研究人員仔細(xì)回想之前的研究，為什么是DMSO與那些極性較大的化合物的活性較好呢？所以他們猜想，這些化合物可能與某些金屬結(jié)合或者與受體形成較為牢固的氫鍵。這個(gè)猜想很是關(guān)鍵，為以后的藥物設(shè)計(jì)的成功奠定了基礎(chǔ)。研究人員繼續(xù)尋找極性更大的基團(tuán)，在異羥肟酸基這里找到突破口。異羥肟酸基既可以與Zn2+等離子發(fā)生絡(luò)合作用，也極易形成氫鍵。研究人員合成了許多雙異羥肟酸基化合物，其中雙異羥肟辛二酸(SBHA)的活性令人滿意。雙異羥肟酸基團(tuán)比雙酰胺基團(tuán)的活性強(qiáng)很多。
值得注意的是，SAHA與HMBA的分子式中都含有6個(gè)亞甲基，說明這6個(gè)亞甲基在該類化合物中是不可或缺的。之后，研究人員又合成了比SBHA活性還要高6倍的化合物HASA。在考察完活性、穩(wěn)定性等性質(zhì)之后，HASA各項(xiàng)指標(biāo)均勝出，成為有前途的先導(dǎo)化合物。
探究藥物與靶點(diǎn)的關(guān)系
有人發(fā)現(xiàn)天藍(lán)色鏈霉菌中的曲古抑菌素A (Trichostatin A，TSA)具有抑制組蛋白去乙?；傅淖饔茫捎赥SA與SAHA結(jié)構(gòu)相似，所以SAHA也可能具有類似的作用。經(jīng)過實(shí)驗(yàn)的得出：HDAC是SAHA的靶點(diǎn)，SAHA可以選擇性的調(diào)控基因表達(dá)，部分抑制HDAC 1與3，造成乙?；慕M蛋白2A，2B，3和4在細(xì)胞中大量積累，進(jìn)而抑制DNA的轉(zhuǎn)錄，造成細(xì)胞凋亡。
為了驗(yàn)證SAHA是與HDAC的結(jié)合，研究人員通過X射線試驗(yàn)說明了這一點(diǎn)，在下圖中我們可以看到，HDAC中有一個(gè)含Zn2+的狹窄的疏水性口袋，SAHA的異羥肟酸基團(tuán)與該離子牢牢地結(jié)合在一起，6個(gè)亞甲基通過狹窄的口袋延伸出來，苯環(huán)則附著在疏水性HDAC同源蛋白的表面。
成功的試驗(yàn)
體外測(cè)試結(jié)果顯示，SAHA抑制HDAC的劑量為50 nM，并造成細(xì)胞生長(zhǎng)停滯和半胱氨酸蛋白酶依賴性細(xì)胞凋亡。在動(dòng)物試驗(yàn)中，SAHA有效抑制小鼠、大鼠腫瘤生長(zhǎng)，可以治療耐藥性急性早幼粒細(xì)胞白血病的小鼠模型，并對(duì)肺癌小鼠有效且?guī)缀鯚o不良反應(yīng)。
在I期臨床試驗(yàn)中，SAHA顯示廣泛的抗腫瘤活性，并且作為口服用藥，患者使用極為方便。SAHA對(duì)多種血液癌癥(包括霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤)和多種實(shí)體瘤(包括甲狀腺瘤、腎癌、喉癌等)有效。不良反應(yīng)包括：疲勞，腹瀉，厭食和脫水等，一般在用藥4-7天后出現(xiàn)。I期臨床試驗(yàn)取得很好的效果。
在Ⅱ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，SAHA對(duì)T細(xì)胞淋巴瘤有顯著的治療效果，并可以用于之前用藥都失敗的患者。對(duì)患者的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)SAHA選擇性誘導(dǎo)惡性T細(xì)胞凋亡和調(diào)節(jié)組蛋白乙酰化水平。經(jīng)過3期臨床試驗(yàn)，美國FDA于2006年批準(zhǔn)SAHA用于T細(xì)胞淋巴瘤的治療。
總結(jié)
Vorinostat雖然只有中等的抑制效果，并且其中的異羥肟酸基團(tuán)也存在一定的**，HDAC廣泛存在于染色質(zhì)中，使用Vorinostat會(huì)導(dǎo)致機(jī)體可能出現(xiàn)不良反應(yīng)。但它作為首 個(gè)HDAC抑制劑，實(shí)現(xiàn)了從DMSO到藥物的飛躍，為以后研發(fā)出更強(qiáng)安全性更高的HDAC抑制劑提供了范本。
參考資料：
1.Hemoglobin Synthesis in Murine Virus-Induced Leukemic Cells In Vitro: Stimulation of Erythroid Differentiation by Dimethyl Sulfoxide.
2.A new group of potent inducers of differentiation in murine erythroleukemia cells.
3.Potent and Specific Inhibition of Mammalian Histone Deacetylase Both in Vivo and in Vitro by Trichostatin A.
4.Dimethyl sulfoxide to vorinostat: development of this histone deacetylase inhibitor as an anticancer drug.
5.Second generation hybrid polar compounds are potent inducers of transformed cell differentiation.
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