據(jù)統(tǒng)計，2019年，我國樣本醫(yī)院消化系統(tǒng)用藥209.1億，同比增長11.66%，相比上年提升9.49%。

       作為阻斷鉀離子與質(zhì)子泵結(jié)合，從而對胃酸分泌產(chǎn)生強(qiáng)大而持久的抑制效果的有力工具——鉀離子競爭性酸阻滯劑（P-CAB），成為消化道酸相關(guān)性疾病新藥研發(fā)的重要方向之一。

       消化系統(tǒng)用藥200億市場廝殺，全球僅3款獲批，鉀離子競爭性酸阻滯劑（P-CAB），是下一個風(fēng)口，還是風(fēng)險般的存在？

       市場競爭情況

       去年，我國樣本醫(yī)院消化系統(tǒng)用藥金額209.1億。從主要治療小類來看，貢獻(xiàn)最大的是質(zhì)子泵抑制劑，2019年樣本醫(yī)院購藥金額75.6億元，占36.16%；其次為肝病用藥，購藥金額43.95億元，占比21.02%；其三是止吐藥，購藥金額25.12億元，占比12.01%。

       對于主要參與廠商來說，TOP10企業(yè)占比37.62%，行業(yè)集中度一般，阿斯利康、正大天晴、奧賽康市場份額排名靠前，分別為6.65%、6.58%和5.24%。

       1、質(zhì)子泵抑制劑

       質(zhì)子泵抑制劑是繼H2受體阻斷藥后的一類重要的抑制胃酸分泌藥，是目前治療酸相關(guān)性疾病的首選藥物。

       第一代質(zhì)子泵抑制劑泮托拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑市場份額持續(xù)下滑。2019年樣本醫(yī)院市場份額分別為21.97%（同比2.55%↓）、21.48%(0.07%↓)、19.83%(2.7%↓)。參與廠商主要有阿斯利康、奧賽康、羅欣藥業(yè)、麗珠集團(tuán)、華東醫(yī)藥等。

       2、鉀離子競爭性酸阻滯劑

       目前，全球僅有3款P-CAB藥物獲批上市，分別為：瑞伐拉贊（韓國上市）、伏諾拉生/沃諾拉贊（日本和中國上市），及特戈拉贊（韓國上市）。3款藥物2019年銷售額超過7億美元。

       其中銷售最大的一款為日本武田的伏諾拉生（2015年日本獲批上市），2019年銷售額為6.9億美元，同比增長25%。CJHealthcare的特戈拉贊于2018年在韓國獲批上市，臨床研究顯示，其療效不劣于艾司奧美拉唑，且耐受性更好，因此銷售正處于快速放量中。而柳韓開發(fā)的瑞伐拉贊由于療效不及常規(guī)PPI，目前銷售不佳。

       3、國內(nèi)獲批情況

       2015年2月，武田富馬酸伏諾拉生片（又稱沃諾拉贊）在日本上市，用于治療酸相關(guān)疾病，包括反流性食管炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、在使用低劑量阿司匹林或非甾體類抗炎藥治療期間預(yù)防胃潰瘍或十二指腸潰瘍的復(fù)發(fā)和幽門螺桿菌的根除。

       2018年3月，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心正式受理了武田富馬酸伏諾拉生片在國內(nèi)的首次上市申請。

       2019年12月18日，富馬酸伏諾拉生片獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式批準(zhǔn)，用于治療反流性食管炎（RE），商品名為沃克，是首 款獲批進(jìn)入中國市場的鉀離子競爭性酸阻滯劑（P-CAB）。至今，沃克國內(nèi)獲批不足半年，其間，接連兩次提交新適應(yīng)癥上市申請，一系列舉動足以可見其對中國市場的重視。

       目前，國內(nèi)基于鉀離子競爭性酸阻滯劑（P-CAB）的在研藥物開發(fā)大致可以分為兩類：一類是基于伏諾拉生仿制藥的開發(fā)，另一類是基于同類新藥的開發(fā)。

       據(jù)數(shù)據(jù)顯示，伏諾拉生片劑國內(nèi)共有25家藥企仿制藥在研，其中有5家處在臨床試驗中，正大天晴、山東新時代藥業(yè)、魯南新時代已經(jīng)完成了各自仿制藥與富馬酸伏諾拉生片人體生物等效性試驗；杭州華東醫(yī)藥、山東富創(chuàng)醫(yī)藥的等效性試驗正在進(jìn)行中；而恒瑞、豪森、石藥中奇等18家公司已經(jīng)獲批臨床，暫未開始臨床試驗。

       在新藥的開發(fā)方面，羅欣藥業(yè)于2015年與CJHealthCare達(dá)成了合作協(xié)議，獲得了P-CAB在研新藥LXI-15028中國開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)益；除了羅欣藥業(yè)之外，太瑞生諾與瑞士CincluspharmaAG共同研制的X842及柯菲平醫(yī)藥的新藥鹽酸柯諾拉贊片目前均處于Ⅱ期臨床。

       P-CAB靶點競爭力

       對于鉀離子競爭性酸阻滯劑（P-CAB）靶點的競爭力來說，有四點：

       1、P-CAB靶點機(jī)制明確，臨床成藥確定性：鉀離子競爭性酸阻滯劑2018年被中國NMPA獲批上市。

       2、P-CAB靶點新藥市場空間巨大：目前，質(zhì)子泵抑制劑在消化系統(tǒng)市場貢獻(xiàn)最大，占36.16%，如果P-CAB靶點能夠“蠶食”質(zhì)子泵抑制劑的市場份額，銷售空間可觀。

       3、良好的開發(fā)機(jī)遇和時機(jī)：目前已上市產(chǎn)品1個，在研P-CAB新藥競爭對手不多，而且擴(kuò)充適應(yīng)癥和聯(lián)合用藥方案正處于“同一起跑線”。

       4、P-CAB產(chǎn)品技術(shù)優(yōu)勢：與PPI相比，它的半衰期更長，且利用不同的作用機(jī)制來調(diào)節(jié)和控制胃酸的釋放。

       這種新穎的方法提供了一種減輕癥狀并促進(jìn)毛狀粘膜內(nèi)壁愈合的好方法。P-CAB有可能成為一種用于治療嚴(yán)重食管炎（C級和D級），以及對PPI治療響應(yīng)不佳患者的重磅療法。

       P-CAB的優(yōu)勢

       相比于目前糜爛性食管炎治療的金標(biāo)準(zhǔn)－－質(zhì)子泵抑制劑（PPI），P-CAB有以下優(yōu)勢：

       1、P-CAB在酸環(huán)境中穩(wěn)定，無須制成腸溶制劑，同時本身為活 性 藥物，不需要轉(zhuǎn)化激活，而且P-CAB的pKa值為9.3（約為PPI藥物的2倍多），在酸性環(huán)境下可以迅速聚集在壁細(xì)胞分泌小管中，濃度為血漿中的1億倍。

       這些藥理學(xué)優(yōu)勢保證了P-CAB可以首劑全效，強(qiáng)效持久抑酸，且服用不受進(jìn)餐影響，給患者帶來了全新的治療體驗。所以服用不受餐食影響，增加用藥依從性；

       2、半衰期比較長，一般可達(dá)到8個小時以上，一般一天服藥一次即可；而研究結(jié)果證實，大多數(shù)PPI藥物BID難以達(dá)到24h胃內(nèi)PH4HTR（pH>4持續(xù)時間所占的比例）≥75%，無法滿足黏膜愈合的治療需求；

       3、從已上市的富馬酸沃諾拉贊臨床試驗效果看，抑酸強(qiáng)度強(qiáng)，效果顯著；

       4、不受CYP2C19酶的影響，用藥時不需考慮病人CYP2C19酶基因多態(tài)性的問題。在PPI使用時，不同個體間由于基因型和酶活性的差異，對PPI的代謝呈現(xiàn)出多種的基因多態(tài)性，主要分為強(qiáng)代謝型和弱代謝型。

       潛在開發(fā)風(fēng)險

       與傳統(tǒng)的PPI藥物相比，P-CAB靶點目前處于機(jī)理的探索期和研發(fā)前端，具有一定的不確定性。

       1、從P-CAB已上市藥物的臨床效果來看，P-CAB和PPIs的結(jié)果通常是非劣效性的，在治療非糜爛性食管炎或洛杉磯分級A/B級食管炎時，PPIs與P-CAB的治療結(jié)果相似。

       例如，蘭索拉唑30mg（27mgOE）與沃諾拉贊（5、10、20或40mg每日一次）的劑量范圍研究報告顯示，二者治療洛杉磯分級A/B級食管炎患者的結(jié)果相似（非劣效）。然而，在更嚴(yán)重的糜爛性疾病（洛杉磯分級C或D級）需要更高水平的酸抑制，這時候優(yōu)勢將轉(zhuǎn)向P-CAB。

       2、仿制藥競爭激烈：在P-CAB靶點的賽道上，除了全球已上市的3款P-CAB藥物，武田的伏諾拉生片已在國內(nèi)申報上市，不斷拓寬適應(yīng)癥，國內(nèi)申報新藥的還有羅欣藥業(yè)，目前已經(jīng)在III期；此外還有25家仿制藥在研。

       3、研發(fā)費用投入巨大，臨床研究難度和風(fēng)險客觀存在，且技術(shù)轉(zhuǎn)讓費及臨床費用高，III期臨床研究國內(nèi)多中心費用預(yù)計在1.5-2億元之間。

       P-CAB可被視為一種便捷有效、具有潛在優(yōu)勢的酸抑制劑，靶點具備開發(fā)成重磅產(chǎn)品的潛力。

       但P-CAB藥物是否合適且安全，甚至終身使用，仍有待確定，目前沒有臨床IV期上市后再評價的安全性數(shù)據(jù)。

       責(zé)任編輯：八角

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