經(jīng)過2006年藥品注冊核查風(fēng)暴引發(fā)的低谷后，從2009年起，國內(nèi)創(chuàng)新藥申報(bào)開始緩慢增長；2015年畢老爺醫(yī)藥研發(fā)新政實(shí)施后，創(chuàng)新藥研發(fā)進(jìn)入暴發(fā)期，每年的新藥申報(bào)數(shù)量都創(chuàng)出新高，到2020年，僅化學(xué)創(chuàng)新藥（1類新藥）注冊申請受理號就達(dá)909個(gè)，批準(zhǔn)的受理號達(dá)到835個(gè)（平均一個(gè)品種有2個(gè)受理號，即相當(dāng)于400多個(gè)新藥），年度批準(zhǔn)臨床和生產(chǎn)的化藥創(chuàng)新藥個(gè)數(shù)可能比美國還多。

       創(chuàng)新藥是什么？它可不是低技術(shù)含量的仿制藥，更不是滿大街賣的大白菜，但為何有如此多的申報(bào)呢？當(dāng)真是中國醫(yī)藥創(chuàng)新已進(jìn)入世界一流水平？且慢，我們不能只看數(shù)量，還需分析質(zhì)量。

       創(chuàng)新藥指“境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥（新的結(jié)構(gòu)）”，也就是我們俗稱的1類新藥。美國稱為505b（2）的“改良型新藥”不在本文討論的創(chuàng)新藥之列。

       同為創(chuàng)新藥，卻也有云泥之別，其中，高高在上的就是“Firstinclass”——也就是原創(chuàng)新藥，不僅要求是新分子實(shí)體，而且要求新機(jī)制（新靶點(diǎn)）或新適應(yīng)癥，具備現(xiàn)有藥品不具備的優(yōu)勢。

       我們經(jīng)常聽到“研發(fā)一個(gè)新藥，需要10年時(shí)間、10億美元（現(xiàn)在已需要20億美元了）”，指的就是這類新藥，難度可見一斑，而中國幾十年來得到國際認(rèn)可的這類創(chuàng)新藥只有青蒿素、二巰丁二酸等寥寥數(shù)個(gè)藥物。

       中國現(xiàn)在有沒有研發(fā)“Firstinclass”？

       此類藥不僅難度大，風(fēng)險(xiǎn)更大，因?yàn)?ldquo;Firstinclass”的本質(zhì)就是走一條前人尚沒有走過/走通的路，但收益也很大，國內(nèi)個(gè)別有實(shí)力的大企業(yè)與創(chuàng)新型團(tuán)隊(duì)也在進(jìn)行研發(fā)，只是道路漫且長，還需上下而求索。

       如果說“Firstinclass”走的是一條前人尚沒有走過/走通的路。那Me-too藥就是看到別人走通了之后，再研發(fā)（改造）一個(gè)類似的藥物去走同樣的路，風(fēng)險(xiǎn)和難度大大降低。

       如果不做改造，完全一模一樣，那不是Me-too藥，而是仿制藥（ANDA）了，那需要等到專利保護(hù)期過后才能仿制。

       既要走別人的路，又要規(guī)避專利，于是Me-too藥就應(yīng)運(yùn)而生了。這一操作在中國更是被發(fā)揮到了極 致，常見的手段就是作用機(jī)理、適應(yīng)癥不變，只對化合物的結(jié)構(gòu)做一點(diǎn)輕微變動，成為一個(gè)化合物，能規(guī)避專利就可。

       我們還聽說過一類藥叫Me-better，它是Me-too中有個(gè)別藥物，經(jīng)過改造之后，其臨床效果明顯的比首創(chuàng)藥“Firstinclass”更好。在中國，雖然宣稱Me-better的藥物比比皆是，但實(shí)際卻是少之又少，因?yàn)檎嬲腗e-better是需要靠臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)說話的，如果不與“Firstinclass”進(jìn)行頭對頭的對比試驗(yàn)，是沒有資格稱自己是Me-better的。

       更有甚者，部分Me-too藥臨床效果其實(shí)還不如改造前的藥物，我們稱其為“Me-worse”。雖然研發(fā)者決不承認(rèn)自己的藥是“Me-worse”，但國內(nèi)的不少創(chuàng)新藥其實(shí)屬于此類。

       對于文字游戲，國人向來是樂此不彼的，不僅對于漢字，對于英語單詞也玩得爐火純青，最近冒出一詞，形像而貼切，堪稱一針見血!說中國現(xiàn)在研發(fā)的新藥已經(jīng)不是Me-too(你有我也有)，而是We-too(你有，我們也有)，就是每當(dāng)有一個(gè)全新的藥物出來，我們就會有一堆的企業(yè)去跟風(fēng)做，直至把Me-too藥，作成We-too藥，這才有文章開篇所說2020年有400多個(gè)新藥被批準(zhǔn)臨床或生產(chǎn)，終于成功地把我國的藥物研發(fā)從低水平的重復(fù)研究，提升為高水平的重復(fù)研究。我曾說，再好的賽道，到了中國，也會變得擁擠，也許We-too藥就是最好注腳。

       不僅化藥如此，號稱尖端技術(shù)的生物藥也是如此，如針對PD-1這一個(gè)靶點(diǎn)的同類創(chuàng)新藥，目前就有約60多個(gè)廠家注冊申報(bào)。既然賽道已變得如此擁擠，大家為何還是樂此不彼呢？

       國家藥品帶量采購將仿制藥的價(jià)格打到了低谷，但對于藥企而言，沒有研發(fā)就沒有出路，仿制藥受打壓，投資者和地方政府對于創(chuàng)新藥卻親睞有加。而中國的絕大多數(shù)企業(yè)既沒有技術(shù)能力，也沒有資金實(shí)力去做“Firstinclass”，那Me-too藥就成了眾多藥企無奈中的必然選擇，更何況在立項(xiàng)時(shí)，還有點(diǎn)夢想，萬一做出更好的Me-better呢？

       在過去的藥品注冊制度下，原創(chuàng)新藥在中國上市平均要比歐美晚5年到8年，而這個(gè)時(shí)間差就是Me-too（包括Me-worse）最好的紅利基礎(chǔ)。但隨著前幾年藥品注冊監(jiān)管的改變，創(chuàng)新藥逐漸在中國同步上市后，Me-too藥將越來越難走，雖然技術(shù)之路好走，市場之路卻難了，所以我們會聽到一些看似笑話的新聞：“因?yàn)閄X創(chuàng)新藥上市了，所以該企業(yè)估值/市值下降了”，就是因?yàn)樵咀屓顺錆M期待的新藥在殘酷的市場面前碰了個(gè)頭破血流。

       在中國要想改變現(xiàn)狀，從國家層面講：首先是要加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，很多創(chuàng)新藥，如偉哥藥物的誕生背后就源于一個(gè)諾貝爾獎發(fā)明，沒有基礎(chǔ)研究，就沒有新機(jī)制、新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，沒有這些發(fā)現(xiàn)何談?wù)嬲膭?chuàng)新藥。不能指望歐美做基礎(chǔ)研究，中國來做研發(fā)“Firstinclass”，撿現(xiàn)成是不可持續(xù)的，當(dāng)然對于單個(gè)企業(yè)而言，可以緊跟世界生命科學(xué)前沿，尋找機(jī)會，通過跟蹤最新文獻(xiàn)就是有效的手段之一。

       其次是要優(yōu)化創(chuàng)新藥的市場環(huán)境，市場這只無形的手才是真正的指揮棒！

       雖然中國生物醫(yī)藥基礎(chǔ)研究較弱，但并非沒有，甚至國際成果也可為我所用，那為什么中國很少有人愿意做“Firstinclass”呢？

       除了技術(shù)方面的問題，還有更重要的就是市場的問題——中國的藥品消費(fèi)市場（用詞不當(dāng)，但藥品其實(shí)也是一種商品）對創(chuàng)新藥并不友好：

       一是進(jìn)入醫(yī)保有難度。以前只有每五年調(diào)整一次醫(yī)保目錄時(shí)，才有機(jī)會進(jìn)入醫(yī)保，當(dāng)然，隨著醫(yī)保目錄動態(tài)調(diào)整，創(chuàng)新藥可通過談判進(jìn)醫(yī)保，部分現(xiàn)已得到解決。2016年至2020年我國共有194個(gè)創(chuàng)新藥上市，已有119種進(jìn)入《2020年國家醫(yī)保目錄》。

       二是進(jìn)醫(yī)院難，進(jìn)了醫(yī)保進(jìn)不了醫(yī)院。據(jù)中國藥學(xué)會1420家樣本醫(yī)院的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，截至2019年底，2018年納入醫(yī)保的腫瘤創(chuàng)新藥僅不到20%成功入院。

       三是高價(jià)格藥物在中國市場上難以立足。10億美元的研發(fā)費(fèi)用，需要高價(jià)格的藥價(jià)支撐。美國的創(chuàng)新藥是純市場定位，原創(chuàng)性新藥基本都伴隨高價(jià)格，即使天價(jià)藥，也時(shí)有出現(xiàn)，一款治療骨硬化癥和慢性肉芽腫病兩種罕見病的藥物Actimmune，每月費(fèi)用高達(dá)52322美元（每針價(jià)格為4360美元）。這在中國是不可想像的，既沒有患者，也沒有醫(yī)保愿意為之買單（國家醫(yī)保只?；?，而商業(yè)醫(yī)保力量太弱），說不定還會罵藥企老板沒有良心。于是創(chuàng)新藥在價(jià)格談判中往往遇到的是靈魂砍價(jià)，進(jìn)入醫(yī)保的代價(jià)就是價(jià)格腰斬。

       最后就是對孤兒藥（罕見病藥）的各種支持政策需要盡快出臺。我國對孤兒藥的重視都還停在口頭上，缺乏明確的政策支持，所以創(chuàng)新藥中大品種扎堆，孤兒藥無人問津。

       這些問題不僅“Firstinclass”會遇到，Me-too藥也會遇到，但Me-too藥不怕，因?yàn)槠溲邪l(fā)成本低，不必強(qiáng)求高價(jià)格、大市場，只要能占領(lǐng)部分市場就能回本，Me-too怕的是過度競爭、慘烈的競爭。

       對于企業(yè)而言，做創(chuàng)新藥研發(fā)，則可以尋求以下出路：

       第一、走國際化道路。國內(nèi)要想較好地解決藥品支付市場問題，短期內(nèi)看不到希望，也不由咱們老百姓控制，企業(yè)還得自謀生路?？v觀國際大公司的新藥研發(fā)，之所以熱衷于原創(chuàng)性新藥“Firstinclass”，主要就是有廣大的市場，歐、美、日、中，甚至全球都是他們的目標(biāo)市場，特別是歐、美市場的豐厚回報(bào)，完全可以支撐其巨額研發(fā)支出。如果要研發(fā)一款“Firstinclass”，那就必須走上國際舞臺，否則，僅憑中國市場難以支撐，而且也是資源浪費(fèi)，即使自己沒有實(shí)力、渠道在國外申報(bào)、銷售，也可以采用授權(quán)（Licenseout）方式，將國際市場轉(zhuǎn)讓給國外企業(yè)。如果這款藥沒有希望打入國際市場，只能說你可能遇到了偽“Firstinclass”。

       第二、尋求合作。對于有資金、有渠道，沒有技術(shù)，但又想做創(chuàng)新藥的，可通過Licensein獲得在國內(nèi)市場的授權(quán)，以前不少日本藥企的創(chuàng)新發(fā)展之路就是這樣走出來的。

              第三、除了一些依賴某個(gè)項(xiàng)目而生的創(chuàng)新型小公司外，一般的藥企做新藥研發(fā)不是一錘子買賣，必須要有持續(xù)的創(chuàng)新，利用最初的創(chuàng)新藥研發(fā)初戰(zhàn)，建立高效的研發(fā)體系，逐步形成創(chuàng)新研發(fā)管線，只有這樣才可持續(xù)，規(guī)避創(chuàng)新藥的風(fēng)險(xiǎn)問題，不至于一個(gè)藥品研發(fā)失敗，全盤皆敗，一個(gè)藥品成功，也是曇花一現(xiàn)。

       第四、如果確實(shí)沒有實(shí)力做Firstinclass，只能做Me-too藥，也不是不可以，選擇品種、及早進(jìn)入是關(guān)鍵，Me-too最怕的是慘烈競爭，而恰巧國人卻喜歡追熱點(diǎn)，一窩蜂。擁有一個(gè)良好的BD總監(jiān)，選擇一個(gè)優(yōu)秀的藥品數(shù)據(jù)庫進(jìn)行篩選，請專業(yè)團(tuán)隊(duì)做分析評估（藥智數(shù)據(jù)和藥智咨詢就挺不錯，哈），找到既有市場，但還未被眾人追求的“女神”，避免將Me-too做成We-too。對于一個(gè)Me-too藥，好的立項(xiàng)就成功了一半。

       責(zé)任編輯：聽白

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