3月30日，齊魯制藥License in的創(chuàng)新EpCAM ADC品種Vicineum（莫奧珠單抗，VB4-845）的三期臨床在藥物臨床試驗登記與信息公示平臺登記，適應癥為非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）。
2020年7月31日，齊魯制藥與Sesen Bio達成獨家授權協(xié)議，獲得Vicineum在大中華區(qū)的獨家開發(fā)和商業(yè)化權益，首付款為1200萬美元，后續(xù)里程碑費用2300萬美元，合計3500萬美元。Vicineum在大中華商業(yè)化后，Sesen Bio有權獲得基于大中華凈銷售額的特許權使用費。
齊魯引進的Vicineum僅僅是我國ADC藥物研發(fā)的一個縮影，ADC藥物正如潮水一般涌來?？梢灶A見，ADC藥物將成為藥物研發(fā)的重要領域。
（一）EpCAM ADC
上皮細胞黏附分子（EpCAM）基因在上皮組織中廣泛表達，除了鱗狀上皮和干細胞外，其他上皮細胞均表達EpCAM基因。在正常細胞中，EpCAM蛋白在促進細胞增殖、分化、遷移等多種生物學功能中扮演著重要角色；在癌細胞中，EpCAM與腫瘤細胞的增殖、轉移、復發(fā)和對放療不敏感關系十分密切。就具體癌種而言，EpCAM與膀胱癌、肝癌、結直腸癌等消化系統(tǒng)腫瘤關系密切。
Vicineum由美國制藥公司Sesen Bio研發(fā)，是重組人源化抗EpCAM抗體oportuzumab與假單胞菌外毒素A偶聯(lián)而成的ADC藥物。值得一提的是，免疫毒素是一種可以選擇性破壞具有某一特異性標記細胞的融合蛋白，具有高效、低度、高特異性等特點，但也存在對靶組織的特異性殺傷能力弱，誘發(fā)血管滲透綜合征（VLS）等。
從作用機制的角度，與一般的ADC藥物不同，Vicineum具有獨特的雙重作用機制，一是內化入靶細胞后，釋放免疫毒素殺死靶細胞；二是激活免疫系統(tǒng)，T細胞識別腫瘤新生抗原，殺死靶細胞。
從臨床試驗的角度，Vicineum表現(xiàn)出良好的療效。在一項為期24個月的多中心、單臂、開放標簽的VISTA研究中，90%的患者PFS≥2年，96%患者的OS≥2年，超過75%的患者2.5年內保持膀胱無切除，88%的患者3年內保持膀胱無切除。安全性結果表明，Vicineum耐受性良好，95%的TRAE為1級或2級，最常見的TRAE為排尿困難、血尿和尿路感染。
（二）Claudin 18.2 ADC
近年來，對Claudin 18.2靶點的探索正步入快車道。Claudin是人體組織中緊密相接的一類蛋白質，參與集體生理過程如細胞旁通透性和電導的調節(jié)，構成了細胞旁屏障。Claudin家族擁有24個成員，不同的Claudin蛋白表達于不同的組織，如Claudin-1與結直腸癌關聯(lián)度高，Claudin-10與肝細胞高度相關。Claudin 18高表達于胃部，常在胃癌細胞表面呈現(xiàn)高表達。
Claudin 18包括Claudin 18.1和Claudin 18.2兩種異構體。其中，Claudin 18.2在正常細胞中表現(xiàn)出低表達的特點，但是在胃癌細胞中呈現(xiàn)出高表達。這種在健康細胞低表達，在癌細胞高表達的特點使Claudin 18.2 成為實體瘤免疫療法的理想靶點。
除了Claudin 18.2單抗、雙抗等品種，Claudin 18.2 ADC品種正逐漸嶄露頭角。目前我國共三家企業(yè)布局Claudin 18.2 ADC品種，其中康諾亞/美雅珂的CMG901已于2020年12月9日啟動Ⅰ期臨床，適應癥為無標準治療的晚期實體瘤。石藥集團和科倫藥業(yè)的兩款ADC產(chǎn)品計劃于2021年進入臨床。
（三）CD30 ADC
CD30是腫瘤壞死因子（TNF）受體超家族成員之一。在健康細胞中，CD30低表達，但是在霍奇金淋巴瘤和間變大細胞淋巴瘤表面，CD30呈現(xiàn)出高表達。這種特征符合理想靶抗原的特點，即在靶細胞表面高度表達，在正常組織低表達，差異化的表達可減少脫靶**。
Adcetris為靶向CD30的ADC藥物，2020年5月獲NMPA上市，用于治療復發(fā)或難治性系統(tǒng)性間變性大細胞淋巴瘤或CD30陽性霍奇金淋巴瘤成人患者。Adcetris是由靶向CD30的人鼠嵌合單抗通過二肽連接子與小分子藥物MMAE偶聯(lián)而成，DAR=4的藥物。
Adcetris的作用機制是當Adcetris與腫瘤細胞膜CD30受體結合后，通過網(wǎng)格蛋白介導的內吞作用進入溶酶體，二肽被蛋白酶水解，MMAE進入細胞質，與微管蛋白結合阻滯細胞周期，最終導致癌細胞死亡。Adcetris采用了可裂解的Linker，MMAE可透過細胞膜進入相鄰細胞，發(fā)揮旁觀者效應（Bystander Effect）。
目前國內布局CD30 ADC的僅復旦張江/交聯(lián)生物的F0002，F(xiàn)0002是由人鼠嵌合抗CD30單克隆抗體和DM1偶聯(lián)而成，適應癥為復發(fā)/難治性CD30陽性血液腫瘤，2019年3月14啟動Ⅰ期臨床。
盡管ADC藥物在我國的發(fā)展才剛剛起步，但發(fā)展勢頭良好，恒瑞醫(yī)藥、科倫醫(yī)藥、榮昌生物、浙江醫(yī)藥等均深耕于此領域。作為腫瘤治療的新方案，可以預見，未來2-3年ADC藥物將在我國漸入收獲期，逐漸嶄露頭角，讓我們拭目以待。
責任編輯：三七
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