RAS 是腫瘤中突變最為廣泛的癌基因, 大約 30%的腫瘤中含有RAS突變。KRAS、HRAS和NRAS 3種亞型均被發(fā)現(xiàn)在腫瘤中存在突變, 其中以KRAS突變最為常見, 占 RAS突變的 80% 左右。KRAS突變在 胰 腺癌、非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌中最為常見, 特別是在 胰 腺癌中高達(dá)90%。
盡管KRAS突變在腫瘤中的重要作用已經(jīng)得到了廣泛共識,但是至今尚無靶向KRAS的藥物獲批上市。一度被認(rèn)為是“不可用藥”,但近年,專門針對KRAS G12C突變的新型藥物顯示出了希望,且在2021年AACR會議上公布的新一代KRAS G12C抑制劑結(jié)果亮眼!
KRAS靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)
早在1982 年,研究者們在人類膀胱癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了突變的 RAS基因,這使RAS成為首 個被發(fā)現(xiàn)的人類腫瘤基因。
RAS 在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中發(fā)揮核心作用:在分子水平上可以調(diào)控轉(zhuǎn)錄、翻譯等過程,在細(xì)胞水平上可以調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、衰老、凋亡等等。RAS的突變致癌約占人類癌癥的 30%,因此,RAS 一直被視為腫瘤治療的重要靶點(diǎn)。
RAS 通過在非活性狀態(tài)(與 GDP 結(jié)合)和活性狀態(tài)(與 GTP 結(jié)合)之間循環(huán),發(fā)揮著二元開關(guān)的作用,其中GTP 的水解是二元開關(guān)過程中的關(guān)鍵步驟。
為什么“不可成藥”
長期以來,針對 KRAS的靶點(diǎn)難以成藥,其原因與KRAS蛋白的作用特點(diǎn)直接相關(guān)。北京加科思新藥董事長兼CEO王印祥博士曾說到KRAS抑制劑難以成藥的原因,一是由于KRAS蛋白的空間結(jié)構(gòu)缺乏較深的疏水口袋, 阻礙了高親和力抑制劑的識別;二是KRAS作為GTP酶,相對一般激酶(Kinase)的納摩爾級別結(jié)合親和力, KRAS與底物皮摩爾級別的結(jié)合親和力是非常高的。而且KRAS的底物GTP在細(xì)胞內(nèi)的濃度又很高,這也使得直接靶向GTP口袋的核苷酸競爭抑制劑難以開發(fā)。
直到2013年,UCSF(加州大學(xué)舊金山分校)的Kevan Shokat教授在Nature上首次發(fā)表KRAS G12C的小分子共價靶向策略,這一進(jìn)展推動了相關(guān)在研新藥進(jìn)入下一個開發(fā)階段。
轉(zhuǎn)機(jī)出現(xiàn),KRAS抑制劑相繼進(jìn)入臨床
過去 40年來, 針對 KRAS突變腫瘤的藥物研發(fā)的探索從未停止。當(dāng)前, RAS領(lǐng)域最受關(guān)注的是特異針對KRAS-G12C的共價抑制策略, 被認(rèn)為是最有可能在近期取得突破的KRAS抑制劑研發(fā)方向。
目前進(jìn)展最快的是安進(jìn)的AMG 510,已在2020年年底向美國FDA遞交了的新藥申請(NDA)。此外,它還獲得FDA優(yōu)先審評資格和突破性療法認(rèn)定,并在中國被納入突破性治療藥物程序。
AMG 510:是一款由Amgen開發(fā)的first-in-class的KRAS G12C共價抑制劑。AMG 510在2期試驗CodeBreaK 100 (NCT03600883)中,治療KRAS G12C突變晚期NSCLC,其中81%的受試者在接受過含博化療和PD-(L)1抑制劑后疾病進(jìn)展,結(jié)果顯示ORR達(dá)到37.1%, DCR為80.6%。目前,MG 510已經(jīng)在美國申報上市,用于二線及以上KRAS G12C突變的NSCLC患者,PDUFA日期為2021年08月16日,有望成為首 個獲批上市的KRAS靶向藥物。
MRTX849(adagrasib):是另一款靶向KRAS G12C的抑制劑,在臨床研究中對一部分NSCLC患者顯示出初步的抗腫瘤活性。根據(jù)Mirati Therapeutics公司在2020年10月公布的數(shù)據(jù),其中包括潛在注冊性2期臨床試驗的數(shù)據(jù),在治療晚期NSCLC患者中,adagrasib作為單藥療法達(dá)到了45%的確認(rèn)ORR和96%的DCR。
LY3537982:是禮來公司的新一代KRAS G12C抑制劑,在臨床前試驗中顯示出比AMG 510和MRTX849更高的活性,可實(shí)現(xiàn)>90%的靶點(diǎn)占據(jù)。在今年4月召開的AACR年會上,禮來LY3537982臨床前研究結(jié)果顯示,在攜帶KARS G12C變異的肺癌細(xì)胞系中,LY3537982抑制KRAS與GTP結(jié)合的IC50達(dá)到3.35 nM。在多種包含KRAS G12C基因變異的小鼠腫瘤模型中,LY3537982能夠顯著抑制腫瘤增殖或?qū)е履[瘤完全消退。臨床前研究還發(fā)現(xiàn),某些靶向療法與LY3537982聯(lián)用可能產(chǎn)生更好的抗癌效果,其中包括特異性AurA抑制劑LY3295668和EGFR抑制劑cetuximab。
除了KRAS G12C共價抑制劑,還有腫瘤**、SOS1抑制劑以及PROTACs等靶向 KRAS 的藥物的開發(fā)也取得了一定進(jìn)展。
mRNA-5671:是靶向 KRAS 的 mRNA 腫瘤**,由Moderna Therapeutics 公司與 Merck & Co.合作開發(fā)。mRNA-5671 能在體內(nèi)產(chǎn)生大量的抗原,引導(dǎo) T細(xì)胞尋找并攻擊表達(dá) 4 種關(guān)鍵 KRAS 突變體(G12C、G12D、G12V 和 G13C)的細(xì)胞。mRNA-5671 可以直接在宿主細(xì)胞中表達(dá) KRAS 抗原,比基于 DNA的**更容易降解,減少了不良反應(yīng),比基于肽的**也能更有效地促進(jìn) T 細(xì)胞做出免疫反應(yīng)。目前,為了更加充分地利用免疫系統(tǒng)能力,mRNA-5671在與 PD1 抑制劑 pembrolizumab 聯(lián)合使用。
BI 1701963:是勃林格殷格翰(BI)公司開發(fā)的一款SOS1抑制劑, 通過與SOS1 的催化位點(diǎn)結(jié)合,阻止 KRAS-GDP 的相互作用。BI 1701963能廣泛針對 KRAS 等位基因(G12D、G12V、G12C 以及 G13D)表現(xiàn)出活性,同時保留了KRAS與SOS2的相互作用。目前已經(jīng)啟動臨床研究, 并將中國納入了其全球早期臨床開發(fā)項目。
多家中國公司布局
目前,全球在研KRAS靶向藥物已有數(shù)十個,大部分處于臨床前研究階段,進(jìn)展最快的是安進(jìn)開發(fā)的AMG 510,處于NDA階段。
中國在研KRAS靶向藥物也已有多款藥物申報臨床,包括加科思的JAB-3068和JAB-3312、貝達(dá)藥業(yè)的BPI-421286、益方生物的D-1553、勤浩醫(yī)藥的GH35,以及百濟(jì)神州與安進(jìn)合作的AMG-510。
百濟(jì)神州
2019年11月,百濟(jì)神州與安進(jìn)達(dá)成全球腫瘤戰(zhàn)略合作,共同開發(fā)包括KRAS G12C抑制劑AMG 510在內(nèi)的二十余款療法。如前文所言,百濟(jì)神州與安進(jìn)合作研發(fā)AMG 510目前已經(jīng)處于上市審批階段,預(yù)計很快將獲批上市。目前,AMG 510已在中國獲批臨床,并已被中國國家藥監(jiān)局(NMPA)納入突破性治療品種名單。
加科思
加科思已有2款靶向KRAS通路抑制劑進(jìn)入臨床研究。
JAB-3068是加科思第一個進(jìn)入臨床的SHP2抑制劑,于2018年首次登記臨床研究,目前處于Ⅱ期階段,并且在2019年2月獲得FDA治療食管癌的孤兒藥資格認(rèn)定。
JAB-3312是加科思第二個靶向KRAS通路抑制劑,目前該項目已在美國和中國多家醫(yī)院啟動了臨床I期研究。并在2020年10月獲得FDA治療食管癌的孤兒藥認(rèn)定。
貝達(dá)藥業(yè)
BPI-421286膠囊是貝達(dá)藥業(yè)研發(fā)的一種新型強(qiáng)效、高選擇性的共價不可逆KRAS-G12C口服小分子抑制劑,已獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)臨床,擬用于攜帶KRAS-G12C突變的不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者的治療。
益方生物
D-1553是益方生物自主研發(fā)的一款KRAS G12C抑制劑,用于治療帶有KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌等多種癌癥。D-1553在臨床前研究中顯示出優(yōu)異的選擇性及腫瘤抑制效果,目前已經(jīng)在美國、澳大利亞、中國等國家及地區(qū)啟動了國際多中心1/2期臨床試驗。
勤浩醫(yī)藥
GH35是勤浩醫(yī)藥研發(fā)的一款KRAS G12C抑制劑,2021年4月該藥的臨床試驗申請獲CDE受理。
新的挑戰(zhàn)與機(jī)遇
歷經(jīng)近40年的不懈努力,人們第一次距離攻克KRAS突變腫瘤如此接近。若KRAS抑制劑能夠經(jīng)歷臨床試驗的重重考驗并成功上市,其在腫瘤界產(chǎn)生的影響力或可比肩PD1單抗的影響力。
然而,挑戰(zhàn)仍然存在。分子靶向藥物出現(xiàn)耐藥幾乎是難以避免的,KRAS-G12C抑制劑的獲得性耐藥發(fā)生也是可以預(yù)見的。在2021 AACR年會上,Dana-Farber癌癥研究所發(fā)布報告,他們在30例帶有KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌患者中開展了研究,這些患者在臨床試驗中使用Adagasib治療后疾病進(jìn)展,研究人員發(fā)現(xiàn)多種靶點(diǎn)上的KRAS改變和靶點(diǎn)外旁路機(jī)制導(dǎo)致了患者出現(xiàn)獲得性耐藥。
每一個靶點(diǎn)由發(fā)現(xiàn)到應(yīng)用都需要經(jīng)歷很長時間的積累,在解決了“不可成藥”之后,臨床有效性、耐藥性的比拼勢必將會開始。隨著基礎(chǔ)科研和制藥技術(shù)的進(jìn)步,將不可能逐步變?yōu)榱丝赡埽琄RAS抑制劑還會有哪些驚喜,讓我們拭目以待。
參考來源:
1.各公司官網(wǎng)和公開信息
2.許儼釗,文輝,崔華清.KRAS 抑制劑的研究進(jìn)展.藥學(xué)學(xué)報.
https://kns.cnki.net/kcms/detail/11.2163.R.20210129.1019.005.html
責(zé)任編輯:琉璃
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