2021年4月23日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)抗體偶聯(lián)藥物L(fēng)oncastuximab tesirine（Zynlonta）用于治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，該藥還處于治療非霍奇金淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤的臨床一期試驗(yàn)階段。
該藥物最初由ADC Therapeutics公司開發(fā)的，2013年，MedImmune公司獲得了Loncastuximab tesirine的合作研發(fā)授權(quán)。2017年6月，F(xiàn)DA授予Loncastuximab tesirine治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和套細(xì)胞淋巴瘤孤兒藥資格。
Zynlonta作用機(jī)理
抗體偶聯(lián)藥物（Antibody–Drug Conjugates，ADC）：由靶向特異性抗原的單克隆抗體藥物和小分子具有細(xì)胞毒素的藥物通過連接子偶聯(lián)而成，除了具有傳統(tǒng)小分子化療的強(qiáng)大殺傷效應(yīng)還具有抗體藥物的腫瘤靶向性。
A圖為ADC的一般結(jié)構(gòu)，包含有人源化/人單克隆抗體（mAb），可裂解/不可裂解化學(xué)連接子，和一個(gè)小分子細(xì)胞毒素負(fù)載?？贵w和細(xì)胞毒素類藥物通過連接子偶聯(lián)。
B圖為ADC藥物的作用機(jī)理，ADC藥物與目標(biāo)細(xì)胞表面抗原受體相結(jié)合形成一個(gè)復(fù)合物（1），通過胞吞進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)（2），復(fù)合物被運(yùn)輸?shù)饺苊阁w內(nèi)處理（3），細(xì)胞**分子被釋放到細(xì)胞內(nèi)（4），毒素分子和目標(biāo)物結(jié)合（5），誘導(dǎo)細(xì)胞死亡（6）。
Loncastuximab tesirine-lpyl 是一個(gè)靶向CD19的ADC藥物，單克隆IgG1 kappa 抗體成分與人CD19（B譜系細(xì)胞表面表達(dá)的跨膜蛋白）結(jié)合，小分子成分是SG3199，一個(gè)PBD（吡咯并苯并二氮雜卓，可識(shí)別和鍵合DNA特定序列）二聚物和烷基化劑（具有細(xì)胞毒素作用）。SG3249又叫做 tesirine。
Loncastuximab tesirine-lpyl 的分子量約為151 kDa。平均2.3個(gè)SG3249分子連接到每個(gè)抗體分子上，抗體分子是由哺乳動(dòng)物（中國(guó)倉鼠卵巢）細(xì)胞產(chǎn)生，小分子成分是通過化學(xué)合成產(chǎn)生。
在與CD19結(jié)合后，Loncastuximab tesirine-lpyl內(nèi)在化的下一步就是SG3199小分子通過蛋白切割而被釋放，釋放出的SG3199與DNA小溝相結(jié)合，并且形成高度細(xì)胞**的DNA鏈間交聯(lián)，從而破壞復(fù)制等必要的DNA代謝過程，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。
CD19是一個(gè)治療B細(xì)胞惡性腫瘤的熱門靶點(diǎn)，在淋巴瘤的動(dòng)物模型中，Loncastuximab tesirine-lpyl也表現(xiàn)出了一定的抗癌活性。
Zynlonta研究發(fā)展
2016年3月，開始治療急性淋巴細(xì)胞白血病的開放標(biāo)簽，適應(yīng)性劑量遞增，多中心臨床一期試驗(yàn)（NCT02669264）。
2016年3月，在復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞譜系非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者中進(jìn)行了臨床一期劑量遞增試驗(yàn)（NCT02669017）。
2018年8月，開始對(duì)復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者進(jìn)行開放標(biāo)簽單臂療法臨床二期實(shí)驗(yàn)（NCT03589469）。
2018年12月，針對(duì)晚期彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，套細(xì)胞淋巴瘤或?yàn)V泡性淋巴瘤的患者開始了開放標(biāo)簽臨床一期臨床試驗(yàn)（NCT03685344）。
2018年12月，開始對(duì)晚期彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤或套細(xì)胞淋巴瘤患者進(jìn)行開放標(biāo)簽臨床一/二期實(shí)驗(yàn)（NCT03684694）。
LOTIS-2臨床試驗(yàn)：
LOTIS-2（NCT03589469）是一項(xiàng)開放標(biāo)簽單臂臨床試驗(yàn)，對(duì)象為145名復(fù)發(fā)或者是經(jīng)過至少2次先前的全身性治療后仍然難以控制的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）成年患者，試驗(yàn)排除了具有大腫塊和活躍中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的患者。
FDA批準(zhǔn)Zynlonta，正是基于從2018年開始進(jìn)行的二期LOTIS-2的試驗(yàn)關(guān)鍵結(jié)果數(shù)據(jù)。2020年6月Therapeutics SA在第25屆歐洲血液學(xué)會(huì)（EHA）虛擬會(huì)議上公布了來自LOTIS 2的成熟數(shù)據(jù)。
患者每3周接受0.15毫克/千克的Zynlonta，共2個(gè)周期，然后每3周接受0.075毫克/千克的Zynlonta在接下來的周期，接受治療直至病情發(fā)展或出現(xiàn)無法接受的**。在入組的145例患者中，中位年齡為66歲（范圍23至94），男性59％，94%的患者ECOG（用于評(píng)價(jià)一般健康狀況和對(duì)治療耐受能力的指標(biāo)，0~5，0分表示活動(dòng)能力完全正常）表現(xiàn)狀態(tài)為0至1。97％的患者報(bào)告種族，其中白人占90％，黑人占3％，亞裔占2％。
診斷為未明確說明的DLBCL的比例為88％（包括20%由低度淋巴瘤引起的DLBCL），高度B細(xì)胞淋巴瘤比例為8%。先前治療的中位數(shù)為3（范圍為2至7），難治性疾病為63％，先前干細(xì)胞移植為17％，先前嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法為9％。
結(jié)果顯示,Zynlonta的整體緩解率達(dá)到了了48.3%，完全緩解率達(dá)到了24.1%，部分緩解率達(dá)到了24.1%。在得到緩解的70例患者中，中位緩解時(shí)間為10.3個(gè)月。
小結(jié)
近些年來ADC藥物層出不窮。抗體、連接子、小分子毒素的選擇，以及偶聯(lián)方式的設(shè)計(jì)不斷推動(dòng)ADC藥物的優(yōu)化，不僅擴(kuò)大了治療窗口，也造就了ADC藥物之間的差異化競(jìng)爭(zhēng)。
之前上市的ADC藥物中，靶向靶點(diǎn)共8個(gè)，分別為CD33，CD30，CD22，CD79β，HER2，Nectin-4，Trop-2，BCMA，而Zynlonta是第 一個(gè)靶向CD19的ADC藥物，誠如ADC Therapeutics首席執(zhí)行官Chris Martin所說：“ Zynlonta的FDA批準(zhǔn)對(duì)于r / r DLBCL的患者而言是令人振奮的進(jìn)步，并且是ADC Therapeutics的轉(zhuǎn)型事件。”
相信隨著ADC研發(fā)的熱潮，針對(duì)血液瘤，實(shí)體瘤等多種類型的腫瘤的靶點(diǎn)的挖掘，ADC藥物可以進(jìn)一步發(fā)展，有望成為新一代廣譜抗癌藥。
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參考資料：
1，https://adctherapeutics.com/our-products/
2，Tsuchikama K, An Z. Antibody-drug conjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries. Protein Cell. 2018 Jan;9(1):33-46. doi: 10.1007/s13238-016-0323-0. Epub 2016 Oct 14. PMID: 27743348; PMCID: PMC5777969.
3，藥渡數(shù)據(jù)庫
4，F(xiàn)DA官網(wǎng)
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