5月10日，據(jù)CDE官網(wǎng)，豪森藥業(yè)三代EGFR-TKI阿美替尼一線治療成人EGFR外顯子19缺失或外顯子21（L858R）置換突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)擬納入優(yōu)先審評(píng)，萬(wàn)邦醫(yī)藥4類仿制藥甲磺酸奧希替尼片的上市申請(qǐng)獲受理。
今年國(guó)內(nèi)三代EGFR-TKIs領(lǐng)域格外熱鬧，貝達(dá)藥業(yè)的貝福替尼和倍而達(dá)藥業(yè)瑞澤替尼先后于今年3月和5月在國(guó)內(nèi)報(bào)產(chǎn)，艾力斯醫(yī)藥的艾氟替尼于今年3月在國(guó)內(nèi)獲批，阿斯利康奧希替尼在今年4月獲批第三個(gè)適應(yīng)癥--EGFR敏感突變的NSCLC成人患者腫瘤切除術(shù)后的輔助治療。
至此，國(guó)內(nèi)獲批的三代EGFR-TKIs達(dá)到3個(gè)，即阿斯利康的奧希替尼、豪森藥業(yè)的阿美替尼和艾力斯醫(yī)藥的艾氟替尼。其中奧希替尼和阿美替尼均被納入2020年國(guó)家醫(yī)保。
• 奧希替尼是全球獲批上市的首 款三代EGFR-TKI，可選擇性地抑制敏感EGFR突變（Del19/L858R）和EGFR T790M耐藥突變，并對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移NSCLC患者有療效。2015年11月，奧希替尼在美國(guó)獲批，2017年3月在國(guó)內(nèi)獲批，截至2019年底，奧希替尼在美國(guó)、歐洲、日本、中國(guó)、加拿大等 87個(gè)國(guó)家及地區(qū)獲批，其中80個(gè)國(guó)家及地區(qū)被批準(zhǔn)作為一線用藥。
• 阿美替尼是我國(guó)批準(zhǔn)的首 個(gè)國(guó)產(chǎn)第三代EGFR-TKI。體外藥效學(xué)研究顯示，阿美替尼對(duì)EGFR T790M耐藥突變的酶活性具有強(qiáng)效的抑制作用。藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，阿美替尼片無(wú)脫甲基的代謝路徑，避免了因野生型EGFR抑制可能引起的皮膚和胃腸道損傷。2020年7月，豪森藥業(yè)將阿美替尼在中國(guó)大陸、中國(guó)香港、中國(guó)澳門(mén)和中國(guó)臺(tái)灣之外的開(kāi)發(fā)以及商業(yè)化權(quán)益獨(dú)家授權(quán)給EQRx公司。
• 艾氟替尼是國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的第三款EGFr-TKI。結(jié)構(gòu)上艾氟替尼包含三氟乙氧基吡啶結(jié)構(gòu)，與奧希替尼的嘧啶母核不同，可能使其對(duì)野生型EGFR的抑制能力更低，耐受性更好。目前，艾氟替尼單藥一線治療EGFR敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的三期研究正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)將于2022年遞交NDA。
從適應(yīng)癥上看，這三款三代EGFr-TKIs將在EGFR突變NSCLC二線治療領(lǐng)域展開(kāi)激烈競(jìng)爭(zhēng)。因?yàn)橛蓄^對(duì)頭研究數(shù)據(jù)，無(wú)法判斷誰(shuí)的療效、安全性更好，不過(guò)單從其二線治療數(shù)據(jù)來(lái)看，阿美替尼的中位無(wú)進(jìn)展生存期更長(zhǎng)，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率較低。
銷(xiāo)售額上，奧希替尼當(dāng)仁不讓，排行第一，其2020年全球銷(xiāo)售達(dá)43.28億美元，在我國(guó)重點(diǎn)城市樣本醫(yī)院市場(chǎng)銷(xiāo)售額達(dá)15.4億元（據(jù)PDB數(shù)據(jù)庫(kù)）。而據(jù)米內(nèi)網(wǎng)，阿美替尼上市第一年的銷(xiāo)售額就迅速破億，預(yù)計(jì)隨著醫(yī)藥放量，阿美替尼銷(xiāo)售有望再創(chuàng)新高。艾氟替尼的入局，將進(jìn)一步加劇國(guó)內(nèi)三代EGFR-TKIs的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。
除了上述獲批的三款EGFR-TKIs，目前國(guó)內(nèi)共有4款EGFR-TKIs申報(bào)上市，其中3款原研，1款仿制。
奧希替尼在國(guó)內(nèi)的化合物專利CN103702990將于2032年7月25日到期，萬(wàn)邦醫(yī)藥于2020年8月完成奧希替尼BE臨床研究，是目前國(guó)內(nèi)唯一一家遞交奧希替尼仿制藥的企業(yè)。
瑞澤替尼是倍而達(dá)藥業(yè)開(kāi)發(fā)的一款三代EGFR-TKI。2021年3月，石藥集團(tuán)與倍而達(dá)藥業(yè)簽訂授權(quán)及商業(yè)化協(xié)議，獲得該藥在我國(guó)（包括中國(guó)香港和中國(guó)澳門(mén)地區(qū)，但不包括中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)）的獨(dú)家商業(yè)化授權(quán)。
貝福替尼是貝達(dá)藥業(yè)與益方生物協(xié)作開(kāi)發(fā)的一款三點(diǎn)EGFR-TKI，其治療一代EGFR-TKI耐藥后產(chǎn)生T790M突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的II期研究數(shù)據(jù)顯示：經(jīng)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估的ORR為64.8%，DCR為95.2%。34例基線有顱內(nèi)靶病灶的腦轉(zhuǎn)移受試者顱內(nèi)客觀緩解率（iORR）為52.9%，顱內(nèi)疾病控制率（iDCR）為97.1%。PFS數(shù)據(jù)尚未成熟。安全性方面，治療期間受試者不良反應(yīng)發(fā)生率為91.0%，不良反應(yīng)大多為1級(jí)或2級(jí)。
艾維替尼是艾森醫(yī)藥自主開(kāi)發(fā)的一款三代EGFR-TKI，也是國(guó)內(nèi)報(bào)產(chǎn)的首 款原研三代EGFR-TKI。不過(guò)，艾維替尼至今仍未獲批，2020年5月艾森生物將其在中國(guó)境外所有地區(qū)的所有適應(yīng)癥權(quán)利授權(quán)給Sorrento，今年4月艾森生物又宣布與Sorrento合并。
此外，國(guó)內(nèi)還有多款處于臨床試驗(yàn)階段的三代EGFR-TKIs，如圣和藥業(yè)的奧瑞替尼、美泰寶生物的哆希替尼等。值得一提的是，近日，圣和藥業(yè)宣布完成奧瑞替尼關(guān)鍵性臨床研究（II期）和一線療法臨床研究（III期）最后一例受試者入組，并計(jì)劃在今年遞交上市申請(qǐng)。而且，圣和藥業(yè)還首次在《Frontiers in pharmacology》上公開(kāi)發(fā)表了甲磺酸奧瑞替尼在臨床前的研究結(jié)果，闡述了該藥物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化方案，并且通過(guò)調(diào)整藥物代謝途徑，在保證其對(duì)EGFR突變型（含敏感突變和T790M耐藥突變）的強(qiáng)效抑制作用下，增加了藥物對(duì)EGFR野生型的選擇性，以期降低該類藥物在臨床上腹瀉、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生率。
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