5月18日，CDE官網(wǎng)顯示，默沙東MK-1026片臨床申請(qǐng)獲國(guó)家藥監(jiān)局受理。MK-1026是一種在研高度選擇性、非共價(jià)的布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，最早由ArQule公司開(kāi)發(fā)，代號(hào)為ARQ 531，2020年1月18日，默沙東以總金額約27億美元的價(jià)格收購(gòu)ArQule，獲得了包括ARQ 531在內(nèi)的多款小分子藥物。
BTK抑制劑簡(jiǎn)介
BTK（Bruton’s Tyrosine Kinase）中文全稱叫做布魯頓酪氨酸激酶，是B細(xì)胞表面抗原（BCR）信號(hào)通路的關(guān)鍵激酶，對(duì)于B細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育、分化等起到重要作用，其功能異常被認(rèn)為和癌癥和自體免疫疾病有關(guān)。BTK功能異?？赡軙?huì)使BCR信號(hào)通路過(guò)度活躍，使B細(xì)胞異常增殖，導(dǎo)致非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤等疾病的產(chǎn)生。此外，BTK也參與趨化因子受體、Toll樣受體、Fc受體通路等。
BTK抑制劑與B細(xì)胞惡性腫瘤
B細(xì)胞惡性腫瘤是最常見(jiàn)的血液惡性腫瘤。常見(jiàn)亞型包括慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)，彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡細(xì)胞淋巴瘤(FL)、多發(fā)性骨髓瘤(MM)、邊緣區(qū)淋巴瘤(MZL)、套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)和華氏巨球蛋白血癥(WM)。
目前全球共有5款BTK抑制劑獲批上市，分別為艾伯維和強(qiáng)生的伊布替尼、阿斯利康的阿卡替尼、百濟(jì)神州的澤布替尼、吉利德和小野制藥的tirabrutinib，以及諾誠(chéng)健華的奧布替尼，其中伊布替尼、澤布替尼和奧布替尼已經(jīng)在中國(guó)獲批上市。
MK-1026優(yōu)勢(shì)
這些已上市BTK抑制劑都是通過(guò)共價(jià)結(jié)合的方式與BTK蛋白激酶域中的C481不可逆結(jié)合，最終達(dá)到抑制BTK酶活性的目的，都屬于共價(jià)抑制劑。這些療法的長(zhǎng)期療效受到了獲得性耐藥的限制，最常見(jiàn)的是通過(guò)BTK C481突變，突變之后的BTK酶與上述這種共價(jià)型抑制劑無(wú)法再形成共價(jià)鍵結(jié)合，這就會(huì)導(dǎo)致BTK抑制劑的活性大大降低。此外，這些抑制劑還會(huì)由于對(duì)其他細(xì)胞靶點(diǎn)的非靶向抑制而產(chǎn)生不耐受現(xiàn)象。因此亟需新一代藥物來(lái)克服耐藥性。
MK-1026是一款非共價(jià)BTK抑制劑，旨在克服對(duì)共價(jià)BTK抑制劑產(chǎn)生的耐藥性。它被設(shè)計(jì)成可逆結(jié)合BTK，能夠在C481獲得性耐藥突變的情況下保持活性，不但對(duì)野生型BTK具有高度活性，而且對(duì)攜帶半胱氨酸-481（C481）突變的BTK也具有高度活性，避免了耐藥性的產(chǎn)生。
MK-1026臨床療效
2019ASH（美國(guó)血液學(xué)會(huì)）大會(huì)上公布的劑量遞增I期臨床試驗(yàn)初步結(jié)果顯示，既往接受過(guò)中位4線治療的47例復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞惡性腫瘤患者接受不同劑量（5、10、15、20、30、45、65、75mg，每日1次）MK-1026治療后，30%的患者達(dá)到PR，21%的患者疾病穩(wěn)定。其中接受65mg劑量治療的伴C481S突變的CLL患者中，89%達(dá)到PR（部分緩解），治療難度較大的Richter’s轉(zhuǎn)化患者中也有50%達(dá)到PR。
另一款非共價(jià)BTK抑制劑——LOXO-305
LOXO-305是另一種非共價(jià)BTK抑制劑，它和MK-1026一樣為可逆BTK抑制劑，能夠同時(shí)靶向野生型和C481S突變型BTK。
BRUIN研究是一項(xiàng)使用LOXO-305治療B細(xì)胞惡性腫瘤的I/II期臨床試驗(yàn)（n=28），該研究在劑量遞增階段共納入16例CLL患者，這些患者的既往治療中位數(shù)為4線治療，75%的患者曾經(jīng)中止過(guò)BTK抑制劑的治療（6例復(fù)發(fā)，3例難治，3例因?yàn)槠渌蛑兄梗?/p>
2019ASH大會(huì)上報(bào)告的研究結(jié)果顯示，患者在接受6個(gè)劑量水平（每天25-200mg）的LOXO-305治療后均獲得緩解。CLL患者中77%（10/13）獲得緩解，其中包括C481S突變的患者。62%的患者達(dá)到PR，15%的患者達(dá)到PR同時(shí)伴有淋巴細(xì)胞增多癥，剩余23%的患者疾病穩(wěn)定（SD）。
隨著對(duì)BTK蛋白的深入研究，BTK成為腫瘤和自體免疫領(lǐng)域的熱門靶點(diǎn)。目前全球獲批的BTK抑制劑僅有5個(gè)，處于一種少數(shù)寡頭競(jìng)爭(zhēng)的格局。新一代差異化非共價(jià)BTK抑制劑旨在克服現(xiàn)有BTK抑制劑的局限性。我們相信有前景的有效性及耐受性數(shù)據(jù)能夠證明其有潛力成為B細(xì)胞淋巴瘤患者重要的治療選擇。
參考：
1. Buggy, J. J., & Elias, L. Bruton Tyrosine Kinase (BTK) andIts Role in B-cell Malignancy. International Reviews of Immunology, 2012, 31(2): 119–132.
2. Ash 2019– Merck gets Arqule ahead of data. Evaluate Vantage.December09,2019. https://www.evaluate.com/vantage/articles/events/conferences/ash-2019-merck-gets-arqule-ahead-data.
3. Lilly Presents Interim Clinical Data from LOXO-305 Dose Escalation Trial in B-Cell Leukemias and Lymphomas at the American Society Hematology Annual Meeting. Lilly Investors. December 8, 2019.
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