2021年5月28日，F(xiàn)DA宣布加速批準(zhǔn)KRAS抑制劑Lumakras（sotorasib，AMG510）上市【1】，用于治療攜帶KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，至此，結(jié)束了KRAS靶點(diǎn)無藥可用的歷史。

       KRAS基因致癌機(jī)制

       RAS（KRAS，NRAS和HRAS）是癌癥中最常見的突變基因家族。KRAS突變是已知的三種最致命的癌癥——肺癌、結(jié)直腸癌和胰 腺癌的重要驅(qū)動(dòng)因素。同時(shí)，KRAS基因突變是最早發(fā)現(xiàn)的致癌基因突變之一，也是人類癌癥中最常見的致癌基因突變。90%的胰 腺癌，30%~40%的結(jié)直腸癌，15%~20%的肺腺癌中都存在KRAS基因突變【2】。這些突變主要發(fā)生在第 12位密碼子處，也就是12位的甘氨酸變成了半胱氨酸，即KRASG12C，非小細(xì)胞肺癌中大約有13%的患者攜帶了這一突變【3】。

       RAS蛋白本身是一個(gè)信號(hào)蛋白，具有GTP酶活。它在結(jié)合GTP時(shí)是激活狀態(tài)，可以激活一系列的下游通路，而結(jié)合的GTP被水解成GDP后，RAS變回失活狀態(tài)。致癌突變的RAS蛋白，包括KRASG12C蛋白，都表現(xiàn)出GTP酶活性的受損，導(dǎo)致RAS蛋白持續(xù)激活。

       Lumakras攻破不可成藥靶點(diǎn)

       雖然KRAS的致癌原理早就闡明了，但在Lumakras之前的30多年一直沒能有KRAS靶向藥問世。KRAS一度被認(rèn)為是“不可成藥”靶點(diǎn)。

       在對(duì)化合物與KRAS G12C突變體結(jié)合的復(fù)合體的晶體學(xué)研究時(shí)，發(fā)現(xiàn)了KRAS G12C突變體蛋白上面存在著一個(gè)可以與小分子藥物結(jié)合的“口袋”。小分子化合物與這個(gè)“口袋”結(jié)合后能夠?qū)RAS G12C突變體“鎖死”在失活的構(gòu)象，從而為抑制KRAS突變體的活性提供了潛在的靶標(biāo)。

       Lumakras正是根據(jù)KRAS的致癌機(jī)制研發(fā)的一款藥物，它和目前處于臨床開發(fā)階段的多個(gè)KRAS G12C共價(jià)抑制劑均靶向這一結(jié)合“口袋”【4】，通過跟失活狀態(tài)下的KRASG12C突變蛋白結(jié)合，把異常激活的KRASG12C蛋白強(qiáng)行拉回失活狀態(tài)。Lumakras具有較長(zhǎng)的半衰期，以實(shí)現(xiàn)持久和連續(xù)的KRAS抑制作用，并導(dǎo)致深而持久的抗腫瘤活性。

       Lumakras臨床療效

       本次獲批基于一項(xiàng)名為CodeBreak 100的研究數(shù)據(jù)。研究共納入129例既往接受過化療和/或免疫療法疾病進(jìn)展KRASG12C突變NSCLC患者，在納入有效性分析的124例患者中，中位隨訪12.2個(gè)月后，共有46例受試者達(dá)到確證的緩解，包括3例完全緩解（CR）和43例部分緩解（PR），Lumakras組患者達(dá)到了37.1%的客觀緩解率（ORR）?？陀^緩解中位時(shí)間為1.4個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間為10個(gè)月，43%產(chǎn)生應(yīng)答的患者接受繼續(xù)治療并且疾病未發(fā)生進(jìn)展。疾病控制率（DCR）為80.6%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為6.8個(gè)月【5】。

       多款藥物展現(xiàn)臨床療效

       曾經(jīng)的不可成藥靶點(diǎn)迎來逆襲。目前，靶向KRAS的治療已經(jīng)成為臨床研究重點(diǎn)，除Lumakras外，還有多款藥物已公布臨床療效。

       MRTX849

       MRTX849是一款針對(duì) KRAS G12C 突變的小分子抑制劑。在2021年歐洲肺癌大會(huì)(ELCC 2021)上，公布了KRYSTAL-1的研究結(jié)果。

       KRYSTAL-1研究為一項(xiàng)多隊(duì)列Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，納入了KRAS G12C 突變NSCLC患者、結(jié)直腸癌患者(CRC)患者和其他實(shí)體瘤患者。

       ELCC 2021公布了NSCLC隊(duì)列的數(shù)據(jù)。在可評(píng)估的51例既往接受過化療和抗PD-1/PD-L1治療的NSCLC患者中，ORR為45％，DCR為96％（49/51）。合并STK11突變的患者，ORR更是高達(dá)64％（9/14）。中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）9.2個(gè)月【6】。

       VS-6766

       VS-6766是一種RAF/MEK抑制劑。在AACR 2020年會(huì)上公布了VS-6766和FAK抑制劑Defactinib聯(lián)用治療RAS突變的實(shí)體瘤患者的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果。研究中10例KRAS突變非小細(xì)胞肺癌患者中有7例患者腫瘤縮小，其中1例G12V突變患者腫瘤縮小超過30%。該聯(lián)合方案耐受性良好，最常見的不良反應(yīng)是皮疹，肌酸激酶升高，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，高膽紅素血癥和惡心，所有不良反應(yīng)均可逆【7】。

       BGB-283

       BGB-283是一種新型RAF抑制劑，以獨(dú)特的二聚體形式存在，還能抑制EGFR活性。在臨床前的模型中以及BRAF V600E突變、非V600E BRAF突變、KRAS/NRAS突變的腫瘤患者身上均顯示抗腫瘤活性。

       2020年，在《Journal of Clinical Oncology》發(fā)表的一項(xiàng)首 次在人體中進(jìn)行的I期劑量遞增/劑量擴(kuò)展研究評(píng)估了BGB-283在B-RAF或K-RAS/N-RAS突變的實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性和療效。

       研究結(jié)果顯示，BGB-283的最大耐受劑量為40mg/d。劑量限制性**包括可逆性血小板減少和非血液學(xué)**。在整個(gè)研究中，最常見的≥3級(jí)治療中出現(xiàn)的不良事件是高血壓（17.6％）和疲勞（9.9％）。其中，1例B-RAF突變的黑色素瘤患者獲得了完全緩解，8例B-RAF突變患者達(dá)到經(jīng)證實(shí)的客觀緩解，另有1例K-RAS G12C突變 NSCLC患者部分緩解【8】。

       綜上，無論是已經(jīng)獲批的Lumakras，還是展現(xiàn)很好臨床療效的MRTX849，歷經(jīng)多年，不可成藥的靶點(diǎn)終于迎來突破，這為全球腫瘤患者帶來福音。相信在不太遙遠(yuǎn)的未來，更多的 KRAS 抑制劑將浮出水面。

       參考：

       1.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-lung-cancer-mutation-previously-considered-resistant-drug.

       2.Santos E,Martin-Zanca D, Reddy E P, et al. Malignant activation of a K-ras oncogene inlung carcinoma but not in normal tissue of the same patient[J]. Science, 1984,223(4637): 661-664.

       3.AACR ProjectGenie Consortium. AACR Project GENIE: powering precision medicine through aninternational consortium[J]. Cancer discovery, 2017, 7(8): 818-831.

       4.K-Ras（G12C）inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions, doi:10.1038/nature 12796.

       5.AMG 510 Shows Activity beyond NSCLC. Cancer Discov, 2020, 10: 1084-1085.

       6.KRYSTAL-1：Activity and preliminary pharmacodynamic analysis of adagrasib (MRTX849) in patients with advanced non-small-cell lung cancer(NSCLC) harboring KRASG12Cmutation.

       7.Christina Guo, et al., Br J Cancer. 2021 Apr 15.

       8.Phase I, Open-Label, Dose-Escalation/Dose-Expansion Study of Lifirafenib (BGB-283), an RAF Family Kinase Inhibitor, in Patients With Solid Tumors. J Clin Oncol. 2020 Mar 17[Online ahead of print]. DOI: 10.1200/JCO.19.02654.