近日，榮昌生物1類新藥「注射用緯迪西妥單抗」的上市申請(qǐng)（相關(guān)受理號(hào)為CXSS2000044）在NMPA的狀態(tài)變更為"在審批"，預(yù)計(jì)不日將正式獲批，成為繼泰它西普之后榮昌生物獲批的第二款新藥。

       緯迪西妥單抗（研發(fā)代號(hào)：RC48，商品名：愛地希）是榮昌生物自主研發(fā)的一款抗體偶聯(lián)（ADC）藥物，由人源化HER2抗體和毒素載荷一甲基澳瑞他汀E(MMAE)通過可被組織蛋白酶剪切的連接子彼此偶連而成，具有優(yōu)化的藥物-抗體比率。2020年8月，緯迪西妥單抗治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移后至少接受過2個(gè)系統(tǒng)化療的HER2過表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌（包括胃食管結(jié)合部癌）的上市申請(qǐng)獲CDE受理，成為國(guó)內(nèi)報(bào)產(chǎn)的首 款國(guó)產(chǎn)ADC藥物。

       緯迪西妥單抗治療胃癌的上市申請(qǐng)是基于其在HER2陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者中開展的單臂、開放、多中心關(guān)鍵性II臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。該研究共入組127例既往接受過2線或2線以上系統(tǒng)化療的HER2過表達(dá)（包括ICH3+、IHC2+/FISH+、及IHC2+/FISH-病人）晚期胃癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌）患者。

       ASCO2020會(huì)議上公布的研究結(jié)果顯示：以獨(dú)立療效評(píng)價(jià)委員會(huì)（IRC）評(píng)效的主要療效指標(biāo)客觀緩解率（ORR）為24.4%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為4.1個(gè)月，中位總生存期（OS）為7.5個(gè)月。安全性方面，RC48常見不良事件包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、脫發(fā)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低等，以輕中度為主，臨床上基本可控。

       我國(guó)是全球胃癌發(fā)病率最高的國(guó)家，發(fā)病人數(shù)約占全球患者人數(shù)的50%，然而國(guó)際上對(duì)晚期胃癌的治療卻缺乏有效的治療方法。上述研究數(shù)據(jù)顯示維迪西妥單抗對(duì)HER2陽(yáng)性，包括HER2低表達(dá)（IHC 2+/FISH-）局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌）具有突出療效，有望填補(bǔ)HER2過表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌）三線及三線后治療巨大且急迫的醫(yī)學(xué)需求。

       除了治療胃癌，緯迪西妥單抗還被開發(fā)用于治療HER2表達(dá)尿路上皮癌、乳腺癌、膽道癌和非小細(xì)胞肺癌等。其中維迪西妥單抗針對(duì)尿路上皮癌（UC）的適應(yīng)癥曾先后被FDA和CDE授予突破性療法認(rèn)定，據(jù)公司招股書預(yù)計(jì)今年上半年將遞交治療UC的上市申請(qǐng)。此外緯迪西妥單抗還被FDA授予針對(duì)胃癌適應(yīng)癥的快速通道資格。

       值得一提的是，在近日正在舉辦的2021ASCO大會(huì)上，緯迪西妥單抗（RC48）多項(xiàng)臨床研究最新數(shù)據(jù)以壁報(bào)討論、壁報(bào)等形式亮相。

       ? RC48用于HER2過表達(dá)局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的單臂多中心Ⅱ期臨床研究。【壁報(bào)展示】

       該研究在既往多線化療失敗后的HER2過表達(dá)局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性UC患者中展開，2018年12月至2020年9月共入組64例患者，其中既往接受過二線及以上治療的患者為85.9%

       截至2021年3月，獨(dú)立影像學(xué)評(píng)估的客觀有效率達(dá)到50%，中位無進(jìn)展生存時(shí)間為5.1個(gè)月，中位生存時(shí)間為14.2個(gè)月。最常報(bào)告的TRAEs是AST升高（46.9%）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（45.3%）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（42.2%）和感覺減退（42.2%）等；最常報(bào)告的≥3級(jí)TRAEs是中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（10.9%）、感覺減退（7.8%）和GGT升高（7.8%）。

       ? RC48聯(lián)合特瑞普利單抗治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC的Ib /II期研究?！颈趫?bào)展示】

       該研究是一項(xiàng)特瑞普利單抗聯(lián)合RC48用于既往至少一線治療失敗或不能耐受/不愿意接受順鉑化療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的劑量遞增與擴(kuò)展臨床研究，主要研究終點(diǎn)為聯(lián)合治療的安全性。截至2021年4月28日，共有19例患者完成至少一次治療給藥，17例患者完成了至少一次療效評(píng)估。

       結(jié)果顯示ORR達(dá)到94.1%（16/17），其中3例獲得完全緩解，13例獲得部分緩解；在19名接受過研究治療的患者中，最常報(bào)告的TRAEs為厭食癥（79.0%），疲勞（68.4%），ALT / AST升高（57.9%）和周圍感覺神經(jīng)?。?7.9%）。

       ? RC48治療HER2陽(yáng)性、HER2低表達(dá)的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的Ⅰ期研究和1b期研究的匯總分析?！颈趫?bào)討論】

       在數(shù)據(jù)截止時(shí)（2020年12月31日），118名女性乳腺癌患者被納入研究并接受RC48-ADC治療。70例患者（59.3%）為HER2陽(yáng)性，48例患者（40.7%）為HER2低表達(dá)?；€時(shí)，77例患者（65.3%）存在肝轉(zhuǎn)移，47例患者（39.8%）既往已接受了至少3線化療。

       結(jié)果顯示：在HER2陽(yáng)性亞組中，1.5、2.0和2.5mg/kg劑量組患者確證的ORR分別為22.2% 、42.9% 和40.0%，中位PFS分別為4.0個(gè)月 、5.7個(gè)月 和6.3個(gè)月。在HER2低表達(dá)亞組中，確證的ORR和中位PFS為39.6%和5.7個(gè)月，其中IHC 2+/FISH-患者確證的ORR和中位PFS分別為42.9%和6.6個(gè)月，IHC 1+患者確證的ORR和中位PFS分別為30.8%和5.5個(gè)月。

       安全性方面：研究中最常報(bào)告的不良反應(yīng)包括AST升高（64.4%）、ALT升高（59.3%）、感覺減退（58.5%）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（48.3%）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（47.5%），大部分為1～2級(jí)。而最常報(bào)告（發(fā)生率≥10%）的≥3級(jí)不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（16.9%）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高（12.7%）和乏力（11.9%）。

       這些數(shù)據(jù)表明：RC48在HER2陽(yáng)性和HER2低表達(dá)晚期乳腺癌中表現(xiàn)出一致的療效，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全性風(fēng)險(xiǎn)。與其他劑量組比較，2.0mg/kg Q2W給藥對(duì)乳腺癌目標(biāo)人群顯示出最 佳的獲益風(fēng)險(xiǎn)比。

       說到ADC，目前全球已經(jīng)批準(zhǔn)12款A(yù)DC藥物，詳見下表。可以看出從2019年開始全球ADC藥物進(jìn)入爆發(fā)期，連續(xù)兩年批準(zhǔn)三款。據(jù)全球知名市場(chǎng)調(diào)研公司Research & Markets報(bào)告，未來10年ADC市場(chǎng)將經(jīng)歷飛速發(fā)展，預(yù)計(jì)將有7-10個(gè)ADC新藥上市，2024年ADC市場(chǎng)將達(dá)到100億美元。

       然而，我國(guó)目前僅批準(zhǔn)兩款A(yù)DC藥物，即武田的維布妥昔單抗（2020/05）和羅氏的恩美曲妥珠單抗（2020/01）。從作用靶點(diǎn)看，維迪西妥單抗與恩美曲妥珠單抗相同，不過恩美曲妥珠單抗獲批是適應(yīng)癥是：?jiǎn)嗡幱糜诮邮茏仙纪轭惵?lián)合曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的新輔助治療后仍殘存侵襲性病灶的HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的輔助治療。未來維布妥昔單抗一旦獲批上市，沒有同類競(jìng)品，市場(chǎng)潛力不可小覷。

       此外，除了緯迪西妥單抗，目前國(guó)內(nèi)還有兩款A(yù)DC藥物已經(jīng)報(bào)產(chǎn)（詳見下表）。而且，我國(guó)藥企也紛紛布局ADC藥物市場(chǎng)，如恒瑞醫(yī)藥、齊魯制藥、科倫藥業(yè)、百奧泰等，其中恒瑞醫(yī)藥有3款A(yù)DC藥物處于臨床一期，1款已經(jīng)申報(bào)臨床。除了自主研發(fā)，我國(guó)藥業(yè)也陸續(xù)引進(jìn)ADC藥物或與其他企業(yè)聯(lián)合開發(fā)，如領(lǐng)路藥業(yè)從ADC Therapeutics引進(jìn)CD19靶向的 ADC藥物loncastuximab tesirine以及其他三款A(yù)DC候選產(chǎn)品、齊魯制藥從韓國(guó)生物技術(shù)公司Peptron引進(jìn)一款針對(duì)MUC1的ADC候選產(chǎn)品PAb001-ADC，華東醫(yī)藥全資子公司中美華東入股諾靈生物布局 ADC 領(lǐng)域等。