在人類對(duì)抗疾病的歷史上，單克隆抗體的出現(xiàn)為治療癌癥、自身免疫疾病和炎癥等多種疾病類型帶來了革命性的療法，而且也成為治療傳染性疾病方面的最新前沿。在過去的一年里，單克隆抗體的開發(fā)成為對(duì)抗新冠病毒（COVID-19）的重心之一。多款單克隆抗體療法已經(jīng)進(jìn)入臨床開發(fā)階段，并且有多款中和抗體獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)授予的緊急使用授權(quán)。今天筆者對(duì)近期預(yù)防和治療COVID-19的中和抗體療法進(jìn)行盤點(diǎn)，一起來學(xué)習(xí)一下。

       什么是中和抗體？

       提到中和抗體，我們最熟悉的可能是它的中和功能。中和抗體通過與病毒表面的特異性抗原相結(jié)合，防止它們與細(xì)胞上表達(dá)的受體相結(jié)合并且進(jìn)入細(xì)胞。這一功能可以防止病毒感染尚未受到感染的細(xì)胞。以針對(duì)新冠病毒的中和抗體為例，多款抗體都靶向新冠病毒刺突蛋白的受體結(jié)合域（RBD）。這是刺突蛋白與細(xì)胞上的ACE2受體結(jié)合的關(guān)鍵蛋白域，通過阻斷它們之間的相互作用，可以防止新冠病毒感染人體細(xì)胞。

       Vir Biotechnology和葛蘭素史克（GSK）——sotrovimab

       5月27日，美國FDA宣布，授予由Vir Biotechnology和葛蘭素史克（GSK）公司聯(lián)合開發(fā)的單克隆抗體療法sotrovimab緊急使用授權(quán)（EUA），用于治療輕度至中度COVID-19成人和兒科患者。

       來自III期COMET-ICE試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在高危、新診斷的COVID-19患者中，sotrovimab與安慰劑相比能夠?qū)⒆≡郝驶蛩劳雎式档?5%。該試驗(yàn)中入組的患者數(shù)量，與再生元雙抗雞尾酒療法（casirivimab+imdevimab）以及禮來雙抗雞尾酒療法（etesevimab+bamlanivimab）在關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中的患者數(shù)量相當(dāng)或超過。

       此外，sotrovimab不但具有跟多種冠狀病毒結(jié)合，防止它們?nèi)肭旨?xì)胞的效果，而且通過對(duì)它的Fc端的改造，它還能夠激發(fā)免疫細(xì)胞殺傷和吞噬受到新冠病毒感染的細(xì)胞，從而緩解患者的癥狀。

       博安生物——LY-CovMab

       LY-CovMab是博安生物（綠葉制藥集團(tuán)控股）自主開發(fā)的一款重組全人源單克隆中和抗體，以高親和力特異性結(jié)合COVID-19表面刺突蛋白受體結(jié)構(gòu)域，并能有效阻斷病毒與宿主細(xì)胞表面受體ACE2的結(jié)合。

       5月6日，博安生物發(fā)布公告，LY-CovMab已在中國完成I期臨床試驗(yàn)。該研究共納入42例中國健康受試者，臨床結(jié)果顯示：LY-CovMab具有良好的安全性和耐受性，為后期臨床試驗(yàn)的開展提供了明確的參考依據(jù)。

       另外臨床前藥效學(xué)研究結(jié)果顯示：在治療及預(yù)防COVID-19感染方面，LY-CovMab均具有良好療效，同時(shí)能有效應(yīng)對(duì)病毒突變。此外，得益于特殊的Fc序列設(shè)計(jì)，它能有效避免ADE效應(yīng)（抗體依賴的增強(qiáng)作用）發(fā)生。同時(shí)對(duì)起源于英國的B.1.1.7突變株依然有較好的中和活性。LY-CovMab即將在中國和歐洲同步開展II期臨床試驗(yàn)。

       IGM Biosciences——IgM-14

       6月3日，《自然》雜志發(fā)表一篇重要論文——由多名華人科學(xué)家主導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種全新的IgM抗體療法，比傳統(tǒng)IgG抗體療法的中和效力高出240倍。對(duì)于在世界各地出現(xiàn)的多種變種新冠病毒，它也能帶來強(qiáng)效的中和能力。

       目前用于中和新冠病毒的抗體幾乎全部都是IgG，此類抗體難以有效進(jìn)入黏膜組織，因此在靜脈輸注后，肺部的濃度比血清濃度要低200到500倍。因此即便使用很高的劑量，其抗病毒療效也依舊無法得到完全的施展。

       除IgG之外，還有多種不同的抗體類型，其中IgM和IgA1就是能在黏膜組織第一線對(duì)抗病原體的抗體。這兩種抗體還能夠通過呼吸道給藥。因此IgM和IgA1成為了潛在的新型治療選擇。

       基于此，研究人員設(shè)計(jì)了人源的IgM和IgA1療法。初步結(jié)果表明，相比IgG療法，它們的確能更強(qiáng)地結(jié)合RBD（新冠病毒受體結(jié)合域）。其中，一款叫做IgM CoV2-14（簡稱為IgM-14）的IgM抗體展現(xiàn)出最強(qiáng)的病毒抑制力，也因此被用于后續(xù)的開發(fā)。研究人員們?cè)u(píng)估了IgM-14對(duì)不同變種新冠病毒的中和能力。研究發(fā)現(xiàn)無論是B.1.1.7（英國發(fā)現(xiàn)），P.1（巴西發(fā)現(xiàn)），還是B.1.351（南非發(fā)現(xiàn)）變種病毒，IgM-14均展現(xiàn)出了強(qiáng)力的中和能力。

       目前，IGM Biosciences正在對(duì)這款藥物進(jìn)行后續(xù)開發(fā)，預(yù)計(jì)在今年第三季度進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

       再生元（Regeneron）——REGEN-COV（casirivimab和imdevimab）

       6月16日，再生元（Regeneron）公司宣布，其在研中和抗體療法REGEN-COV（casirivimab和imdevimab）在III期臨床試驗(yàn)RECOVERY中獲得積極初步結(jié)果。REGEN-COV是由兩種單克隆抗體組成的雞尾酒療法，可通過靜脈輸注或皮下注射給藥。這2種抗體能夠非競爭性地分別結(jié)合到病毒刺突蛋白（S蛋白）受體結(jié)合域（RBD）的2個(gè)獨(dú)立、不重疊的位點(diǎn)，具有協(xié)同作用，從而降低了突變病毒逃脫治療的能力。

       此次III期臨床試驗(yàn)共入組9785例COVID-19住院患者，試驗(yàn)結(jié)果表明，在本身沒有對(duì)新冠病毒產(chǎn)生天然抗體應(yīng)答的COVID-19住院患者中，相比對(duì)照組，在常規(guī)護(hù)理的基礎(chǔ)上加用REGEN-COV能夠使患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低20%。

       RECOVERY是首 個(gè)證明中和抗體可以降低COVID-19住院患者死亡率的大型臨床試驗(yàn)。再生元將立刻與監(jiān)管機(jī)構(gòu)討論最新研究結(jié)果，并且要求美國FDA擴(kuò)大緊急使用授權(quán)（EUA）以納入適當(dāng)?shù)淖≡夯颊摺?/p>

       截至目前，全球新冠肺炎累計(jì)感染人數(shù)已超過1.7億人次，死亡病例超過380萬人次。全球范圍內(nèi)亟需開發(fā)新冠預(yù)防及治療藥物以彌補(bǔ)COVID-19大流行下極為迫切的臨床需求。

       在抗擊新冠疫情的療法開發(fā)方面，中和抗體的開發(fā)一直是研發(fā)的重心之一。它具有預(yù)防和治療的雙重作用。中和抗體通過與新冠病毒的刺突蛋白相結(jié)合，可以阻止新冠病毒感染細(xì)胞。它們不但可以用于治療受到新冠病毒感染的患者，而且能夠作為預(yù)防性療法，給容易受到感染的高危人群提供被動(dòng)免疫能力。

       在過去的一年里，抗感染單克隆抗體領(lǐng)域?qū)θ绾闻R床使用這些大分子的知識(shí)積累超過了此前二十年的總和。中和抗體在治療早期COVID-19患者和暴露后預(yù)防環(huán)境下取得的快速成功得益于此前積累的快速分離人類單克隆抗體的經(jīng)驗(yàn)，多種優(yōu)化抗體Fc端的手段，以及在抗體生產(chǎn)過程方面的進(jìn)步。不過，想要讓中和抗體更有效地為抗擊COVID-19貢獻(xiàn)力量，還需要進(jìn)一步提高大規(guī)模生產(chǎn)能力，讓患者和醫(yī)務(wù)人員了解這些選擇，以及更快速地開發(fā)不需要在醫(yī)院環(huán)境下進(jìn)行的給藥手段。

       參考來源：

       1.GSK and Vir Biotechnology Announce Sotrovimab (VIR-7831) Receives Emergency Use Authorization from the US FDA for Treatment of Mild-to-Moderate COVID-19 in High-Risk Adults and Pediatric Patients. Retrieved May 27, 2021, from https://investors.vir.bio/news-releases/news-release-details/gsk-and-vir-biotechnology-announce-sotrovimab-vir-7831-receives；

       2.https://www.luye.cn/lvye/view.php?id=1336；

       3.Nasal delivery of an IgM offers broad protection from SARS-CoV-2 variants.

       4.REGEN-COV™ (CASIRIVIMAB AND IMDEVIMAB) PHASE 3 RECOVERY TRIAL MEETS PRIMARY OUTCOME, IMPROVING SURVIVAL IN HOSPITALIZED COVID-19 PATIENTS LACKING AN IMMUNE RESPONSE TO SARS-COV-2. Retrieved June 16, 2021, from https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regen-covtm-casirivimab-and-imdevimab-phase-3-recovery-trial.