2020年的諾貝爾化學(xué)獎頒給了兩位女性科學(xué)家Emmanuelle Charpentier和Jennifer A. Doudna。讓她們獲獎的正是被稱為“基因魔剪”的CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)。

       一經(jīng)問世，在相關(guān)醫(yī)藥研究中科學(xué)家們就開始嘗試應(yīng)用CRISPR技術(shù)。6月26日，Intellia Therapeutics（以下簡稱Intellia）與Regeneron共同宣布體內(nèi)CRISPR/Cas9基因編輯藥物NTLA-2001臨床I期試驗取得積極結(jié)果。

       NTLA-2001是Intellia第 一款通過靜脈注射給藥的體內(nèi)基因編輯的藥物管線，用于治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（Transthyretin amyloidosis，ATTRv）。該項研究的數(shù)據(jù)結(jié)果同時發(fā)表在The New England Journal of Medicine上。

       NTLA-2001是一款在體內(nèi)進(jìn)行基因編輯的創(chuàng)新療法，它通過脂質(zhì)納米顆粒（LNP），包裝靶向TTR基因的CRISPR基因編輯系統(tǒng)。ATTR患者由于TTR基因發(fā)生特定突變，導(dǎo)致肝 臟產(chǎn)生錯誤折疊的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白。NTLA-2001通過非病毒LNP遞送，可以在肝 臟特異性敲除TTR基因，從而降低錯誤折疊的TTR蛋白的表達(dá)。

       本次公布的試驗數(shù)據(jù)共涉及6名患者，3名位于低劑量組（0.1 mg/kg），3名位于高劑量組（0.3 mg/kg）。所有患者在給藥后的第28天將被檢測體內(nèi)血清中突變型TTR蛋白含量。

       結(jié)果顯示，NTLA-2001表現(xiàn)為劑量依賴型，靜脈給藥28天后低劑量組TTR表達(dá)水平平均降低52%，高劑量組TTR表達(dá)水平平均降低87%。其中一名患者TTR水平下降96%。

       另外，給藥28天后，并沒有出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，且沒有NTLA-2001劑量相關(guān)的脫靶事件發(fā)生。

       遺傳性ATTR淀粉樣變性（hATTR）是一種罕見的進(jìn)展性、系統(tǒng)性、致死性遺傳性神經(jīng)疾病，是由于TTR淀粉樣蛋白異常形成和聚集并沉積在全身多個器官和組織，包括周圍神經(jīng)、心臟、腸道、眼睛、腎 臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、甲狀腺和骨髓而導(dǎo)致的。

       目前，治療hATTR患者的標(biāo)準(zhǔn)療法主要有2種，能夠?qū)TR蛋白水平降低80%，同時，患者需要長期接受治療。其中，Alnylam的RNAi藥物Onpattro每三周注射一次；Ionis的ASO藥物Tegsedi每周注射一次。

       而NTLA-2001有望實現(xiàn)“一次給藥、長期治愈”的目標(biāo)，成為hATTR的最 佳療法。同時，也有可能成為首 個基于CRISPR的基因編輯療法。

       得益于NTLA-2001的成功，基因編輯類股當(dāng)日普漲。Intellia股票暴漲50%，NTLA趁熱打鐵募資4億美元。

       Beam Therapeutics——股票當(dāng)日上漲16%

       Beam基于單堿基編輯技術(shù)，通過重寫基因組中的單個堿基，在目標(biāo)DNA序列上產(chǎn)生精確的可預(yù)測和有效的基因修飾。目前，堿基編輯器可以提供多種基因編輯效果，從而進(jìn)行治療性基因干預(yù)，包括：糾正引起疾病的點(diǎn)突變（Gene Correction），修改基因以產(chǎn)生保護(hù)性突變（Gene Modification），激活基因表達(dá)（Gene Activation），沉默基因表達(dá)（Gene Silencing），多重編輯（Multiplex Editing）。

       Beam的研發(fā)管線按照遞送技術(shù)，可分為電穿孔、非病毒載體、病毒載體三類。其中，電穿孔技術(shù)用于血液疾病的腫瘤治療，基于電穿孔技術(shù)治療鐮狀細(xì)胞病和β-地中海貧血的進(jìn)展最快，已進(jìn)行臨床試驗申報。

       非病毒載體技術(shù)主要用于治療肝 臟疾病，包括α-1抗胰蛋白酶缺乏癥、糖原貯積癥1a型等。

       病毒載體技術(shù)主要用在眼科疾病的治療，包括Stargardt病（也叫眼底黃色斑點(diǎn)癥，多為常染色體隱性遺傳病，常見于近親結(jié)婚的后代）等。

       得益于NTLA-2001的成功，Beam股票當(dāng)日大漲16%。

       CRISPR Therapeutics——當(dāng)日上漲7%

       CRISPR Therapeutics正在開發(fā)多元化體內(nèi)外CRISPR療法。該公司目前有四種候選藥物:CTX001、CTX110、CTX120和CTX130。

       其中CTX001臨床進(jìn)展最快，它通過切割一種抑制胎兒血紅蛋白（HbF）產(chǎn)生的BCL11A基因起作用。在體外，CTX001通過電穿孔引入患者自體造血干細(xì)胞，然后將其回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，可以產(chǎn)生含有高水平HbF的紅細(xì)胞，用于治療血液中氧運(yùn)輸受損的遺傳疾病，例如β-地中海貧血和鐮狀細(xì)胞病。

       在治療重度鐮狀細(xì)胞病（SCD）患者的I/II期臨床試驗中，接受單劑量輸注CTX001的重度SCD患者，快速實現(xiàn)了強(qiáng)勁、持久、泛細(xì)胞HbF高水平表達(dá)，同時減少了痛苦和使人衰弱的鐮狀危象。

       得益于NTLA-2001的成功，CRISPR Therapeutics股票當(dāng)日大漲7%。

       Editas Medicine——6%

       Editas Medicine的核心產(chǎn)品為AGN-151587（EDIT-101），是一款基于CRISPR技術(shù)的基因編輯療法，它將編碼Cas9的基因和兩個指導(dǎo)RNA（gRNA ）裝載進(jìn)AAV5病毒載體。目前正在進(jìn)行AGN-151587臨床試驗，通過將CRISPR基因編輯系統(tǒng)直接遞送到眼睛，以刪除引起遺傳性失明的基因突變，治療先天性黑蒙癥（LCA）10型。

       先天性黑朦癥是一類遺傳性視網(wǎng)膜退化疾病，至少在18個基因上的基因突變可以導(dǎo)致這種疾病。它是遺傳性兒童失明最常見的原因。Editas Medicine產(chǎn)品管線多集中在眼部罕見病的治療。

       得益于NTLA-2001的成功，Editas股票當(dāng)日大漲6%。

       近年來，以CRISPR/Cas9為代表的基因編輯技術(shù)為生命醫(yī)學(xué)帶來革命性變化，人們對基因編輯、基因治療等新技術(shù)寄予厚望，期待在臨床治療方面大放異彩、攻克頑疾難癥。此外，中國在精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域政策發(fā)布也非常密集，對基因編輯等技術(shù)給予大量支持。比如將精準(zhǔn)醫(yī)療上升為國家戰(zhàn)略，計劃在2030年投入600億元。2017 年 4 月印發(fā)《“十三五”生物技術(shù)創(chuàng)新專項規(guī)劃》，點(diǎn)明發(fā)展“新一代基因操作技術(shù)”。

       作為一種新的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，基因編輯療法正在深刻地改變著制藥業(yè)的面貌，但還并未發(fā)展成熟，對此人類還需要進(jìn)行更長時間的探索和發(fā)現(xiàn)，比如脫靶效應(yīng)，以及人體應(yīng)用的倫理和安全性問題等。

       當(dāng)然還有監(jiān)管、審批、定價、支付等也是基因治療商業(yè)化過程中必然遇到的問題，還需各方長時間的探索和發(fā)現(xiàn)。相信未來隨著研究深入和技術(shù)進(jìn)步，監(jiān)管政策和支付體系日漸完善，基因治療將大放異彩。

       參考：

       1. Intellia and Regeneron Announce Landmark Clinical Data Showing Deep Reduction in Disease-Causing Protein After Single Infusion of NTLA-2001, an Investigational CRISPR Therapy for Transthyretin (ATTR) Amyloidosis. Retrieved June 26, 2021, from https://ir.intelliatx.com/news-releases/news-release-details/intellia-and-regeneron-announce-landmark-clinical-data-showing；

       2. Creating transformative gene-based medicines for serious diseases；

       3. 各公司官網(wǎng)。