祝福抑或詛咒

       與其讓我所愛之人死后經(jīng)受蠕蟲啃咬，晝夜不寧，不如食其骨肉，讓彼之靈魂予以我之肉體不斷傳衍下去，這是我對(duì)于死去之人最深的悼念。

       Fore地區(qū)的人們相信，人有五個(gè)靈魂，分別為auma、ama、kwela、aona和yesegi。當(dāng)人死去的那一刻，auma會(huì)立刻脫離身體，前往極地，等待重生；ama會(huì)留在現(xiàn)世，幫助家人完成葬禮，當(dāng)滿懷愛意和悲痛吃掉死者后，ama會(huì)祝福食用過的人，并且會(huì)增強(qiáng)他們的aona；aona代表了人的能力，會(huì)被傳遞給死者最愛的孩子；kwela是尸體腐爛時(shí)候釋放出的污染物質(zhì)，如果葬禮沒有妥善安排，那么kwela就會(huì)傷害家人，只有吃掉尸體，才是最 大程度凈化kwela，并且kwela還會(huì)保護(hù)吃掉尸體的家人免受他人攻擊；yesegi代表了神秘力量，可助其成為戰(zhàn)士和巫師。

       正是秉持著這樣一種信念，生活在Fore地區(qū)的人們將此種傳統(tǒng)保留了許久，當(dāng)然，具體的食人步驟在今天的我們看來是十分驚駭?shù)模梭w除了膽囊，肉、內(nèi)臟、大腦甚至骨髓都會(huì)被吃掉，這樣食人的傳統(tǒng)，自然可說是頑固，不開化！但是這是他們悼念逝者的儀式，雖然可怕但是也能稍微理解。不過殘酷的是，這樣的一種傳統(tǒng)踐行，祖先所帶來的并不是祝福，而是詛咒。

       一種名為庫(kù)魯?shù)募膊￠_始在Fore地區(qū)以及與Fore通婚的相鄰地區(qū)肆虐。

       庫(kù)魯最初是在單個(gè)個(gè)體中產(chǎn)生的， 大腦產(chǎn)生了致病性傳染因子，通過食用已故親屬這樣傳統(tǒng)的喪葬儀式，傳染性病原體得到回收，變得更厲害。社區(qū)內(nèi)感染，放大了疾病的威力，導(dǎo)致了流行病。

       庫(kù)魯病潛伏期可達(dá)4~30年不等，前驅(qū)期特征為頭痛和關(guān)節(jié)疼痛，通常是膝蓋和腳踝在先，然后是肘部和手腕。這一過程會(huì)持續(xù)幾個(gè)月，不會(huì)有發(fā)燒等典型傳染病的表現(xiàn)；下一個(gè)階段是“行走階段”，剛開始會(huì)出現(xiàn)輕微的行走不穩(wěn)，大約一個(gè)月左右會(huì)逐漸發(fā)展成明顯的運(yùn)動(dòng)障礙和共濟(jì)失調(diào)。先從主干開始振顫，溫度下降會(huì)加劇顫動(dòng)，接下來是末端的痙攣蜷曲以及眼球振顫。他們行為荒誕，死期將至；到了最后一個(gè)階段，患者臥床不起，大小便失禁，伴隨有癡呆癥狀，因?yàn)殡y以進(jìn)食，常處于饑餓狀態(tài)，在家人的圍繞下，等待死神的垂憐。

       Fore對(duì)將死的親戚給予了令人難以置信的支持，他們從未拋棄過任何一名家庭成員，他們和垂死的病人一起居住，父母會(huì)懷抱患有庫(kù)魯病的孩子，丈夫會(huì)耐心陪伴在臨終的妻子身邊。但Fore不明白到底發(fā)生了什么，是先祖的詛咒嗎，是先祖拋棄了他們嗎？

       科學(xué)家蓋度謝克深入森林，尋找?guī)祠敳〉牟∫?。他解剖尸體，沒有發(fā)現(xiàn)可疑微生物和致病菌，搜尋水源，檢查食物，還是沒有可疑的的地方，他看著身邊不斷有Fore居民患上庫(kù)魯病去世，但自己卻沒事，一度懷疑是遺傳病。

       事情的轉(zhuǎn)折點(diǎn)在于某次為當(dāng)?shù)亻L(zhǎng)老舉行的葬禮中他私藏了一片大腦，他將這一片樣本帶回實(shí)驗(yàn)室搗碎后，移植到大猩猩的腦中，后大猩猩也染病。接下來他將染病的大猩猩的大腦分為兩部分處理，一部分過濾掉病毒和微生物，保留蛋白質(zhì)顆粒，另外一份使用蛋白酶處理，變性所有蛋白質(zhì)。結(jié)果第 一份具有感染性，而第二份沒有。蓋度謝克寫信道，庫(kù)魯病是由于一種未知的病原體引起的傳染性疾病。

       庫(kù)魯病流行高峰時(shí)期，殺死了Fore 1-2% 的人口，由于女性和幼兒更易接觸到內(nèi)臟和大腦等危險(xiǎn)物質(zhì)，暴露疾病下的風(fēng)險(xiǎn)更大，當(dāng)時(shí)在一些村莊甚至都沒有女性存在。直至澳大利亞當(dāng)局在 1950 年代中期頒布禁止儀式性同類相食禁令后逐漸改善。

       罪惡之源朊病毒

       朊病毒病可以發(fā)生多種哺乳動(dòng)物類型中，包括人類，而人類朊病毒病可以是偶發(fā)的、遺傳的、獲得的。事實(shí)上，以庫(kù)魯為代表的獲得性朊病毒病只占5%左右。遺傳性的朊病毒病沒有明顯的性別偏好，相比于偶發(fā)，常在更年輕的時(shí)候表現(xiàn)出來，偶發(fā)的高峰年齡是67歲。

       庫(kù)魯病是歷史上第 一個(gè)已記載的人類朊病毒病，而癢病是已知最久的傳染性海綿狀疾病(TSE)。癢病起初被認(rèn)為是寄生蟲引起的肌肉疾病或者是某種慢進(jìn)程的病毒，但是隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)它對(duì)破壞核酸的治療有抗性，對(duì)破壞蛋白質(zhì)的治療敏感，于是猜測(cè)癢病為一種可復(fù)制的蛋白質(zhì)引起。第 一次使用術(shù)語(yǔ)prion來描述這種TSE的蛋白質(zhì)感染顆粒。如果你對(duì)上述幾種朊病毒病還感到陌生的話，瘋牛病那一定不陌生了，這也是朊病毒病的一種。

       朊病毒致病是因?yàn)樗拗骶幋a的朊病毒蛋白PrP發(fā)生了錯(cuò)誤折疊，具體的傳染機(jī)制目前尚不完全知曉，但是對(duì)此也有一些猜測(cè)，我們?cè)诤竺鏁?huì)提及到，但是對(duì)于其致病的異構(gòu)體人們已經(jīng)有了認(rèn)識(shí)。

       蛋白假說認(rèn)為致病的是PrPC的異構(gòu)體PrPSc。兩者都是由位于人類20號(hào)染色體短臂上的PRNP基因編碼而成的相同序列，在mRNA，一級(jí)結(jié)構(gòu)方面沒有明顯差異。PrPSc異常在二三級(jí)結(jié)構(gòu)——PrPC多含α螺旋，PrPSc則是β折疊，這造成了其性質(zhì)的差異——PrPSc對(duì)蛋白酶消化具有顯著的抵抗力，且具有聚集成淀粉樣的纖維桿狀結(jié)構(gòu)的傾向。

       蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊循環(huán)擴(kuò)增技術(shù)（PMCA）強(qiáng)有力支持了蛋白假說—— PMCA能通過將傳染性PrPSc和健康腦勻漿超聲循環(huán)來擴(kuò)增PrPSc數(shù)量。即PrPSc可以轉(zhuǎn)化正常的PrPC，進(jìn)程以指數(shù)形式增長(zhǎng)。

       在傳播實(shí)驗(yàn)中，常用的感染途徑是腦內(nèi)接種，就是蓋度謝克對(duì)大猩猩做的那樣，因?yàn)榇竽X中的PrPC濃度高，朊病毒可以快速?gòu)?fù)制。但是這不是自然環(huán)境下會(huì)進(jìn)行的途徑，除了 iCJD 病例（接觸到了朊病毒污染的神經(jīng)外科材料、電極探針或尸體硬腦膜移植）。通常，朊病毒通過外圍途徑進(jìn)入宿主，克服重重障礙后到達(dá)大腦。

       像庫(kù)魯病，獲得朊病毒是食用了受朊病毒污染的食物，當(dāng)通過口腔進(jìn)入人體后，朊病毒在腸道相關(guān)淋巴組織 (GALT) 中的傳染性增加，接下來朊病毒會(huì)通過周圍神經(jīng)到達(dá)神經(jīng)系統(tǒng)，逐步朝大腦進(jìn)發(fā)。

       人們對(duì)朊病毒疾病的理解不斷加深。庫(kù)魯?shù)牧餍胁W(xué)模式表明，人類疾病可以通過口服等外周途徑來進(jìn)行傳播，不光于此，其他具有 TSE 某些特征的錯(cuò)誤折疊障礙的研究也有了新的思路，例如阿爾茨海默病，有報(bào)告稱PrPC可能作為b-淀粉樣蛋白寡聚體的受體起作用或可促進(jìn)AZ的淀粉樣蛋白斑塊的形成。

       將 TSE 與其他由蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊和聚集引起的神經(jīng)退行性疾病區(qū)分開來的主要特征之一是它們的同一物種和其他物種的個(gè)體之間的傳染性。

       朊病毒疾病可以從其自然宿主“跳出”。但由于物種屏障的存在，這一過程并不是那么簡(jiǎn)單，所造成的結(jié)果也不是都致死。

       為盡量減少朊病毒疾病傳播風(fēng)險(xiǎn)而采取的措施必須考慮到這些疾病的許多不尋常特征：(i) 潛伏期長(zhǎng)，至數(shù)年或更長(zhǎng)時(shí)間；(ii) 能夠在大腦中引起廣泛病變 ；(iii) 朊病毒的顯著抵抗力。

       盡管人類在與朊病毒戰(zhàn)斗的過程獲得了相當(dāng)?shù)闹R(shí)，但是仍然有很多但未預(yù)料到獲得性朊病毒疾病的出現(xiàn)；盡管其種間傳播不易，但是仍然需要對(duì)人畜共患病的可能性保持警惕性。要對(duì)為其未來可能對(duì)人類健康構(gòu)成的威脅做好準(zhǔn)備。

       目前還尚未有明確的治療可以延緩甚至逆轉(zhuǎn)朊病毒病的進(jìn)程，主要還是對(duì)癥治療。如果有癲癇，就用抗癲癇的藥如苯妥英，卡馬西平等；有肌痙攣可以用低劑量的氯硝 西 泮；吞咽困難可以考慮安食管來幫助進(jìn)食；如果出現(xiàn)了幻覺/妄想等**疾病，需要小劑量的抗**病藥治療。

       除了這些被動(dòng)的治療，也有一些新的發(fā)展，比如抗PrP 抗體療法，意圖阻斷PrPC 的被轉(zhuǎn)化；siRNA 療法的作用是抑制PrPC 的表達(dá)，從而減少可轉(zhuǎn)化為 PrPSc 的底物，從而成功抑制疾病進(jìn)展。對(duì)于遺傳類的朊病毒病，結(jié)合遺傳檢測(cè)與腦成像和體液 PMCA 的開發(fā)策略相結(jié)合可提供治療和預(yù)防幫助。

       參考文獻(xiàn)：

       1，Liberski PP, Gajos A, Sikorska B, Lindenbaum S. Kuru, the First Human Prion Disease. Viruses. 2019 Mar 7;11(3):232. doi: 10.3390/v11030232. PMID: 30866511; PMCID: PMC6466359.

       2，Marín-Moreno, A., Fernández-Borges, N., Espinosa, J. C., Andréoletti, O., & Torres, J. M. (2017). Transmission and Replication of Prions. Prion Protein, 181–201. doi:10.1016/bs.pmbts.2017.06.014

       3，Sikorska, B., & Liberski, P. P. (2012). Human Prion Diseases: From Kuru to Variant Creutzfeldt-Jakob Disease. Subcellular Biochemistry, 457–496. doi:10.1007/978-94-007-5416-4_17

       4，Brown K, Mastrianni JA. The prion diseases. J Geriatr Psychiatry Neurol. 2010 Dec;23(4):277-98. doi: 10.1177/0891988710383576. Epub 2010 Oct 11. PMID: 20938044.

       *聲明：本文由入駐新浪醫(yī)藥新聞作者撰寫，觀點(diǎn)僅代表作者本人，不代表