CD137又稱4-1BB，是腫瘤壞死因子（TNF）受體家族的重要成員。它是一種T細(xì)胞共刺激免疫檢查點(diǎn)分子，主要在活化的T細(xì)胞上表達(dá)，并在自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）、樹突狀細(xì)胞（DC細(xì)胞）、巨噬細(xì)胞等許多非T細(xì)胞上表達(dá)。

       與PD-1/PD-L1的“踩剎車”作用相反，4-1BB可以通過與其配體的結(jié)合誘導(dǎo)激活這些細(xì)胞，進(jìn)而增強(qiáng)它們對(duì)癌細(xì)胞的殺傷性。

       國(guó)外研發(fā)現(xiàn)狀

       在近年來的研究發(fā)展中，4-1BB抗體顯示出強(qiáng)大的潛力，因此越來越多的公司布局該領(lǐng)域，包括百時(shí)美施貴寶（BMS）和輝瑞（Pfizer）等大型制藥公司。

       BMS——Urelumab

       BMS的Urelumab是一種全人源IgG4 mAb，是第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的抗4-1BB治療藥物。Urelumab不會(huì)阻斷4-1BB與其配體的相互作用。最初的臨床結(jié)果顯示盡管有令人鼓舞的療效，但I(xiàn)/II期臨床數(shù)據(jù)顯示肝 臟**似乎與靶標(biāo)和劑量有關(guān)，并阻礙了其臨床開發(fā)。在后續(xù)臨床試驗(yàn)中，研究人員調(diào)整了藥物劑量，但劑量下降后藥物的療效并不明顯。

       輝瑞——Utomilumab

       輝瑞的Utomilumab是人源化IgG2單克隆抗體，其激活4-1BB，同時(shí)阻斷與內(nèi)源性4-1BBL的結(jié)合。2014年報(bào)告了使用utomilumab的初步臨床數(shù)據(jù)，并揭示了utomilumab相對(duì)于urelumab可能具有更高的安全性。utomilumab卓越的安全性使聯(lián)合免疫治療試驗(yàn)成為可能。目前正在進(jìn)行多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。

       BioNTech——DuoBody-PD-L1x4-1BB

       BioNTech的DuoBody-PD-L1x4-1BB是一種新型雙特異性抗體，它結(jié)合了抑制性PD-1/PD-L1信號(hào)軸的檢查點(diǎn)阻斷，通過激活4-1BB受體對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行條件性刺激，從而增強(qiáng)活化T細(xì)胞的增殖，使細(xì)胞有效靶向癌細(xì)胞。目前正在轉(zhuǎn)移性或不可切除的惡性實(shí)體瘤患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

       Aptevo——ALG.APV-527

       Aptevo的ALG.APV-527是一種抗4-1BB x抗5T4雙特異性抗體藥物，用于治療多種5T4陽性實(shí)體瘤。在臨床前研究中，已顯示ALG.APV-527在存在表達(dá)5T4抗原的腫瘤細(xì)胞的情況下促進(jìn)有效的和選擇性的免疫激活，耐受良好，肝酶水平、細(xì)胞因子水平或免疫細(xì)胞群沒有發(fā)生重大變化。

       國(guó)內(nèi)研發(fā)現(xiàn)狀

       國(guó)內(nèi)也有部分4-1BB抗體領(lǐng) 先企業(yè)，并且關(guān)于4-1BB藥物的研究也越來越多了。

       天演藥業(yè)——ADG106

       ADG106是天演藥業(yè)開發(fā)的一款針對(duì)人、猴和小鼠4-1BB保守表位且都能產(chǎn)生交叉反應(yīng)的全人源激動(dòng)型抗體，它以一種天然的類似配體的方式激活4-1BB，同時(shí)也阻斷了4-1BB配體介導(dǎo)的負(fù)反饋信號(hào)，并擁有顯著的特異性 交聯(lián)反應(yīng)。目前，ADG106正在美國(guó)和中國(guó)同時(shí)開展臨床試驗(yàn)。

       在2020年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，天演藥業(yè)公布了ADG106在中國(guó)非霍奇金淋巴瘤和實(shí)體瘤患者中開展的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果。研究顯示，ADG106顯示了良好的安全性特性和初步的抗腫瘤活性：一例既往多線治療失敗的非霍奇金淋巴瘤患者接受ADG106治療后，六個(gè)靶病灶中有兩個(gè)病灶的腫瘤負(fù)荷縮小超過50％；此外，在多位患者身上，還觀察到了潛在的生物學(xué)活性和藥效學(xué)生物標(biāo)志物響應(yīng)，包括4-1BB表達(dá)的相關(guān)變化。

       無錫智康弘義——WBP3425

       2019年無錫智康弘義申報(bào)臨床的4-1BB抗體WBP3425獲得NMPA受理，成為國(guó)內(nèi)第二家申報(bào)該靶點(diǎn)抗體的公司。之后于2019年底獲得臨床試驗(yàn)批件，擬用于實(shí)體瘤治療。但尚未看到其臨床試驗(yàn)公示信息。

       懷越生物——PE0116

       2020年，懷越生物的4-1BB抗體PE0116的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得NMPA默示許可。PE0116是一種Fc cross-linking依賴性的4-1BB激動(dòng)劑抗體。

       科望生物——ES101

       渴望生物的ES101 是一個(gè)全球首創(chuàng)、四價(jià)雙特異性抗體，它同時(shí)靶向PD-L1及4-1BB，4-1BB誘導(dǎo)的T細(xì)胞激活依賴于藥物與PD-L1在腫瘤微環(huán)境中的結(jié)合。

       2019年2月，ES101項(xiàng)目的美國(guó)合作伙伴Inhibrx宣布在美國(guó)完成第1例病人給藥，同時(shí)獲得CDE臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，這意味著ES101雙特異性抗體將在中美兩地開展臨床試驗(yàn)，有望惠及全球癌癥患者。

       基石藥業(yè)——ND021(NM21-1480)

       ND021由基石藥業(yè)和瑞士Numab Therapeutics AG公司共同開發(fā)，是一種針對(duì)PD-L1，4-1BB和人血清蛋白（HSA）的單價(jià)三特異性抗體片斷分子。

       ND021僅在與腫瘤細(xì)胞表面上的PD-L1結(jié)合的情況下才會(huì)與4-1BB的獨(dú)特抗原表位相結(jié)合，激活抗癌T細(xì)胞，從而可能避免出現(xiàn)傳統(tǒng)4-1BB激動(dòng)劑單抗在人體試驗(yàn)中觀察到的肝**。

       相比其他PD-L1/4-1BB雙特異性候選抗體，ND021的獨(dú)特單價(jià)結(jié)構(gòu)和對(duì)PD-L1的超高親和力，有望實(shí)現(xiàn)更佳安全性和更好療效。此外，通過結(jié)合HSA 可延長(zhǎng)ND021的半衰期，從而降低患者的給藥頻率。ND021還有望對(duì)有PD-L1表達(dá)的廣譜腫瘤類型有效，并可能克服對(duì)PD-1/PD-L1抗體的原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥。因此，ND021極有可能成為下一代腫瘤免疫治療的領(lǐng) 先藥物和腫瘤聯(lián)合治療的新骨干藥物分子。

       天境生物——TJ-CD4B

       TJ-CD4B是一款同時(shí)靶向腫瘤抗原密蛋白18剪切體2（Claudin 18.2）和4-1BB的創(chuàng)新雙特異性抗體，其中Claudin 18.2在多癌種特別是胃癌和胰 腺癌中高度特異表達(dá)。TJ-CD4B與這兩個(gè)靶點(diǎn)特異結(jié)合后，可增加淋巴細(xì)胞腫瘤浸潤(rùn)并增強(qiáng)腫瘤免疫應(yīng)答。

       臨床前研究表明，即便在Claudin 18.2低表達(dá)的情況下，TJ-CD4B仍能與腫瘤細(xì)胞結(jié)合，并產(chǎn)生優(yōu)于其它4-1BB單克隆抗體的免疫活性，使其有望適用于更為廣泛的患者群體。此外，TJ-CD4B還具有獨(dú)特的4-1BB結(jié)合表位，使其僅在與Claudin 18.2結(jié)合時(shí)才會(huì)激活T細(xì)胞。這一特性能避免因4-1BB廣泛表達(dá)而過度激活T細(xì)胞所引起的肝**和降低全身免疫反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

       目前已在美國(guó)開展一項(xiàng)多中心的I期劑量爬坡試驗(yàn)，將評(píng)估TJ-CD4B治療晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。

       禮進(jìn)生物——LVGN6051

       LVGN6051是禮進(jìn)生物研發(fā)的一款抗4-1BB激動(dòng)抗體，給藥后，LVGN6051結(jié)合并激活在各種白細(xì)胞亞群上表達(dá)的4-1BB，包括活化的T淋巴細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞。這增強(qiáng)了4-1BB介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)，誘導(dǎo)了細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并促進(jìn)了T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。與已進(jìn)入臨床的第一代4-1BB激動(dòng)性抗體不同，LVGN6051有選擇性地在腫瘤微環(huán)境中局部激活4-1BB，減少正常組織免疫副反應(yīng)。

       目前正在美國(guó)開展I期臨床試驗(yàn)。此前，該產(chǎn)品已與默沙東的Keytruda達(dá)成聯(lián)合用藥合作，以評(píng)估組合用藥治療多種惡性腫瘤的效果。

       4-1BB是一個(gè)很有前景的治療靶點(diǎn)，雖然目前尚未有商業(yè)化產(chǎn)品上市，但其臨床價(jià)值已經(jīng)過初步驗(yàn)證。新型雙特異性抗體不僅選擇性高，也較好的規(guī)避了肝**。是PD-1/L1免疫治療的理想補(bǔ)充。

       隨著作用機(jī)制的揭示，與其他腫瘤靶點(diǎn)聯(lián)合以及對(duì)腫瘤微環(huán)境特異性激活成為重要的探索方向。藥物的聯(lián)用和雙特異性抗體的開發(fā)給4-1BB賦予了新的生命力，隨著越來越多的藥企在這一領(lǐng)域布局，4-1BB已成為研發(fā)熱點(diǎn)。未來如何，讓我們拭目以待。

       參考：

       1. Chinese cancer biotech Adagene files for a $125 million US IPO.Retrieved Jan 19, 2021, from https://www.nasdaq.com/articles/chinese-cancer-biotech-adagene-files-for-a-%24125-million-us-ipo-2021-01-19.

       2.Retrieved Mar 30 2021, from https://www.i-mabbiopharma.com/cn/article-624.aspx.

       3.Retrieved Aug 12，2020, from http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=21#.

       4.Lyvgen Announces Clinical Trial Collaboration With MSD. Retrieved June 9, 2020, from https://www.businesswire.com/news/home/20200609005863/en/Lyvgen-Announces-Clinical-Trial-Collaboration-MSD.