近日，邁威生物靶向CD47和PD-L1的雙抗6MW3211獲批臨床，即將開(kāi)展針對(duì)晚期惡性腫瘤的臨床試驗(yàn)。6MW3211可同時(shí)阻斷PD-L1/PD-1和CD47/SIRPα兩條免疫抑制信號(hào)通路，實(shí)現(xiàn)T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞聯(lián)合抗腫瘤作用。
近年來(lái)，CD47單抗已成為最 炙手可熱的靶點(diǎn)之一。2020年3月，吉利德科學(xué)斥資49億美元收購(gòu)專注于CD47抗體研發(fā)的Forty Seven公司，收購(gòu)金額為Forty Seven公司市值的兩倍；無(wú)獨(dú)有偶，天境生物以19.4億美元的高價(jià)將公司CD47單抗TJC4 License out艾伯維。MNC的加入徹底點(diǎn)燃了這一領(lǐng)域，信達(dá)生物、宜明昂科、尚健生物等相繼入局。
CD47靶點(diǎn)——“別吃我”
CD47是一種廣泛表達(dá)的跨膜糖蛋白，可與巨噬細(xì)胞表面信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α（SIRPα）的N末端結(jié)合，并發(fā)出“別吃我”（Don’t eat me）信號(hào)，抑制巨噬細(xì)胞的吞噬作用。當(dāng)細(xì)胞老化或病變時(shí)，細(xì)胞表面的CD47逐漸喪失，衰老或病變的細(xì)胞由此被巨噬細(xì)胞吞噬。但狡猾的腫瘤細(xì)胞也盯上了這一條“保命”通路，通過(guò)高表達(dá)CD47，腫瘤細(xì)胞向巨噬細(xì)胞發(fā)出“別吃我”信號(hào)，抑制巨噬細(xì)胞的吞噬作用，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。由于CD47在許多腫瘤細(xì)胞表面均高表達(dá)，利用單克隆抗體、融合蛋白或雙特異性抗體來(lái)阻斷CD47-SIRPα間的信號(hào)通路，恢復(fù)巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬作用是腫瘤免疫治療的重要發(fā)展方向之一。
盡管CD47和SIRPα通路抗癌的道理十分簡(jiǎn)單，但由于CD47同樣表達(dá)于正常細(xì)胞表面（尤其是紅細(xì)胞），因此，CD47抗體的脫靶**（On target，Off tumor）始終是一個(gè)隱患。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，由于紅細(xì)胞表面也高表達(dá)CD47，一旦CD47抗體與紅細(xì)胞表面的CD47結(jié)合，一方面可引起紅細(xì)胞凝集，進(jìn)而導(dǎo)致紅細(xì)胞裂解；另一方面抗體激活巨噬細(xì)胞吞噬紅細(xì)胞，造成貧血或血小板減少等問(wèn)題。2017年，由于患者出現(xiàn)紅細(xì)胞凝集而死亡的問(wèn)題，Tioma公司終止了CD47單抗Ti-061的臨床研究。無(wú)獨(dú)有偶，2018年，Celgene的CC-90002也因遭遇嚴(yán)重不良事件而中止了藥物的臨床研究。
CD47藥物的優(yōu)化
針對(duì)CD47引發(fā)的嚴(yán)重血液**問(wèn)題，相關(guān)企業(yè)開(kāi)始探索改進(jìn)之路。改進(jìn)方法包括改良給藥方式（低劑量誘導(dǎo)）、降低藥物與紅細(xì)胞的結(jié)合能力、結(jié)合獨(dú)特抗原表位等。
（1）改良給藥方式：Forty Seven公司的Magrolimab是CD47的代表藥物，其規(guī)避血液學(xué)**的方法為低劑量誘導(dǎo)。低劑量誘導(dǎo)的核心在于先使用1mg/kg的誘導(dǎo)劑量清除衰老的紅細(xì)胞，并刺激網(wǎng)積紅細(xì)胞成熟分化產(chǎn)生新的紅細(xì)胞，之后再使用30mg/kg的維持劑量時(shí)，紅細(xì)胞不再易被殺傷，由此降低血液**。此外，Magrolimab的Fc片段采用的是IgG4，代替可引發(fā)強(qiáng)烈ADCC和CDC的IgG1。
Magrolimab單用療效并不樂(lè)觀，但聯(lián)用效果卓越。在2020年ASCO會(huì)議上，吉利德公布了Magrolimab聯(lián)合阿扎胞苷（AZA）在急性髓性白血?。ˋML）患者的Ⅰb期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。在34例可評(píng)估患者中，ORR達(dá)65%（22/34）,CR達(dá)44%（15/34）,SD達(dá)32%（11/34）。與阿扎胞苷單藥方案相比，聯(lián)用方案的緩解時(shí)間更快，且經(jīng)流式細(xì)胞儀檢測(cè)，37%的CR患者M(jìn)RD為陰性。而針對(duì)骨髓增生異常綜合征（MDS），Ⅰb期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示Magrolimab聯(lián)合阿扎胞苷（AZA）的ORR達(dá)91%，CR達(dá)42%，隨著時(shí)間的推移，聯(lián)用組患者反應(yīng)逐步加強(qiáng)，6個(gè)月CR提升至56%。
（2）降低藥物與紅細(xì)胞的結(jié)合能力。Trillium Therapeutics是一家專注于腫瘤免疫療法的公司。TTI-621和TTI-622是公司自主研發(fā)的兩款SIRPαFc融合蛋白，可阻斷CD47與SIRPα通路。研究表明，與CD47單抗相比，SIRPαFc對(duì)紅細(xì)胞的親和能力較低，這是由于SIRPαFc分子與CD47的結(jié)合受到其在細(xì)胞膜的構(gòu)像影響，而CD47抗體不受CD47在細(xì)胞膜的構(gòu)像影響，因此SIRPαFc不易與紅細(xì)胞的CD47結(jié)合，血液**較小。
TTI-621是一款I(lǐng)gG1 Fc，TTI-622是一款I(lǐng)gG4 Fc。兩者的主要不同點(diǎn)在于，IgG1 Fc可向巨噬細(xì)胞傳遞較強(qiáng)的“吃我”信號(hào)，而IgG4 Fc則傳遞適中的信號(hào)。由于TTI-621對(duì)巨噬細(xì)胞的激活效果更強(qiáng)，理論上可產(chǎn)生更強(qiáng)的治療效果，但在年初公布的數(shù)據(jù)中，TTI-621的緩解率不及TTI-622，且劑量?jī)H爬坡至2mg/kg，而后者劑量已爬至18mg/kg，預(yù)計(jì)未來(lái)Trillium將重點(diǎn)布局TTI-662，如探索與PD-1等藥物的聯(lián)用方案。
（3）結(jié)合獨(dú)特抗原表位。TJC4（Lemzoparlimab）是天境生物研發(fā)的一款靶向CD47全人源IgG4單抗。為規(guī)避血液**問(wèn)題，公司通過(guò)獨(dú)特的抗原結(jié)合表位，保留促進(jìn)巨噬細(xì)胞活性和抗腫瘤藥效的同時(shí)，降低藥物與紅細(xì)胞的結(jié)合，減少抗體注射后帶來(lái)的貧血等副作用。
在2020年SITC大會(huì)上，天境生物公布了TJC4的最新臨床進(jìn)展。無(wú)需低劑量誘導(dǎo)，TJC4已爬坡至30mg/kg,并展示出良好的安全性。在30mg/kg組中，觀察到一例PR（33%,1/3）,該患者先前使用過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑。目前，天境生物正在美國(guó)探索TJC4聯(lián)用K藥治療實(shí)體瘤，及TJC4聯(lián)用利妥昔單抗治療淋巴瘤的試驗(yàn)。
除了以上的方法外，雙特異性抗體的特殊結(jié)構(gòu)有望進(jìn)一步降低藥物的脫靶**。信達(dá)生物的IBI-322是一款靶向CD47×PD-L1的雙特異性抗體。研究表明，IBI-322可優(yōu)先阻斷PD-1和PD-L1通路，鎖死腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而通過(guò)阻斷CD47-SIRPα通路，發(fā)揮巨噬細(xì)胞的吞噬作用消滅腫瘤細(xì)胞。宜明昂科的IMM2902通過(guò)靶向HER2和CD47，一方面加速HER2的內(nèi)吞抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，另一方面通過(guò)阻斷“別吃我”信號(hào)并激活“吃我”信號(hào)激活對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬作用。
小結(jié)
許多投資者認(rèn)為，由于CD47幾乎表達(dá)于所有癌癥，因此具有與PD-1同樣的發(fā)展?jié)撡|(zhì)，未來(lái)市場(chǎng)空間廣闊?？v觀全球，CD47已吸引一大批制藥企業(yè)爭(zhēng)相布局，包括Forty Seven、Trillium Therapeutics、恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物、宜明昂科等。從目前CD47的發(fā)展來(lái)看，血液**的不良事件已逐漸被突破，且聯(lián)用方案的優(yōu)異數(shù)據(jù)令這一靶點(diǎn)值得期待。希望國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)再接再厲，早日將CD47相關(guān)藥物推向市場(chǎng)。
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