7月29日，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）公示顯示，諾華（Novartis）公司的1類新藥ABL001片獲得兩項臨床試驗?zāi)驹S可，擬開發(fā)用于治療慢性髓性白血?。–ML）慢性期成人患者。
01
CML發(fā)病機(jī)制和治療藥物
CML是一種發(fā)生在多能造血干細(xì)胞中的惡性骨髓增殖性腫瘤，其特點(diǎn)為外周血中粒細(xì)胞顯著增多，導(dǎo)致貧血、出血、多器官感染浸潤等癥狀。CML在中國的發(fā)病率為（0.39～0.99）/10萬，中位發(fā)病年齡為45～50歲，該病病程發(fā)展緩慢，患者脾 臟多腫大，依照自然病程可分為慢性期、加速期和急變期。
隨著2018年電影《我不是藥神》的熱映，CML用藥難的現(xiàn)狀被人們所了解。電影中沒有提到的是，“神藥”在服用一段時間之后會因病人產(chǎn)生耐藥而失效，病人需要不斷更換新一代的藥物，才能長期生存。
作為一種單基因驅(qū)動的疾病，95%以上的患者均發(fā)生BCR-ABL基因融合。BCR-ABL融合是CML發(fā)病的主要分子機(jī)制，也是其有效治療靶標(biāo)。
一代ABL抑制劑格列衛(wèi)的上市給CML的臨床治療帶來革命性進(jìn)步，大幅提高了CML患者的存活時間，但很快出現(xiàn)的靶蛋白突變耐藥限制了進(jìn)一步的臨床治療效果。
二代ABL抑制劑能夠克服大部分的突變耐藥，但對T315I等突變無效；而T315I突變是最為常見的耐藥類型之一，發(fā)生率約20%。已上市的二代ABL抑制劑包括2007年諾華開發(fā)的尼洛替尼以及2012年百時美施貴寶開發(fā)的達(dá)沙替尼等。
2012年，三代ABL抑制劑泊那替尼上市，盡管可以克服T315I突變耐藥，但該藥尚未獲批進(jìn)入中國，同時該藥會引起與治療相關(guān)的動脈血栓形成和肝 臟**風(fēng)險，被美國FDA打上黑框警告，其臨床使用受到嚴(yán)重限制。這意味著，對于現(xiàn)有ABL抑制劑耐受的CML患者而言，更安全、有效的治療藥物仍是尚未被滿足的、急需的臨床需求。
02
ABL001克服耐藥的作用機(jī)制
為了滿足這一需求，諾華率先布局了第四代BCR-ABL1變構(gòu)抑制劑——ABL001。變構(gòu)效應(yīng)是指：蛋白質(zhì)通過與配體或者其他蛋白質(zhì)結(jié)合，發(fā)生結(jié)構(gòu)的變化，從而改變生理功能的效應(yīng)。在各種調(diào)節(jié)蛋白構(gòu)象的方式中，變構(gòu)效應(yīng)直接、快速、有效。
具體到ABL001，其作用機(jī)制是模仿自然界中通過增加脂質(zhì)鏈尾（肉豆蔻酸）來調(diào)控蛋白。一般情況下ABL1肉豆蔻酰化N-末端，占據(jù)了激酶結(jié)構(gòu)域中一個空口袋；ABL001通過和這個位點(diǎn)結(jié)合，從而恢復(fù)了對激酶活性的抑制。ABL001起到了變構(gòu)抑制的作用。這種獨(dú)特的作用機(jī)制和傳統(tǒng)的TKI不同，因此對傳統(tǒng)TKI耐藥的腫瘤也有強(qiáng)效抑制活性，且對含有T315I抗藥突變的腫瘤表現(xiàn)出了納摩爾級的活性。
目前ABL001已在一項名為ASCEMBL的III期臨床試驗初步分析中達(dá)到主要終點(diǎn)。該研究主要針對經(jīng)治慢性CML患者，他們此前曾接受過兩種以上TKI的治療，并且對TKI治療產(chǎn)生耐藥性或不耐受。
ASCEMBL研究結(jié)果顯示：與活性對照相比，ABL001能顯著改善患者的主要分子學(xué)反應(yīng)（MMR）率。主要分子學(xué)反應(yīng)指的是，通過PCR檢測到血液中的BCR-ABL基因水平達(dá)到未接受治療CML患者的1/1000以下。
目前，國內(nèi)方面進(jìn)展最快的是深圳市塔吉瑞生物醫(yī)藥有限公司（以下簡稱塔吉瑞）的TGRX-678，該BCR-ABL1變構(gòu)抑制劑已經(jīng)進(jìn)入臨床開發(fā)階段。同時，臨床前的動物實(shí)驗顯示其毒副作用極低，預(yù)測治療窗口十分可觀。TGRX-678是國內(nèi)首 個且研發(fā)進(jìn)展最快的第四代BCR-ABL1變構(gòu)抑制劑，也是全球第二款BCR-ABL1變構(gòu)抑制劑。
03
變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的優(yōu)勢與研發(fā)瓶頸
變構(gòu)藥物的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在以下幾個方面：1.克服耐藥性：在抗腫瘤治療中，耐藥性問題一直是個難題，變構(gòu)調(diào)節(jié)劑作用于靶點(diǎn)的不同位點(diǎn)，基于不同的作用機(jī)制發(fā)揮藥效，能夠克服獲得性耐藥；2.高選擇性：變構(gòu)位點(diǎn)的同源序列較低，氨基酸殘基保守性低，因此具有更高的選擇性、更低的脫靶**和更低的給藥劑量；3. 變構(gòu)調(diào)控可能更精準(zhǔn)：有些蛋白功能窗口較小，既需要調(diào)控又不能過度調(diào)控，而變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可以雙向調(diào)節(jié)蛋白功能，發(fā)揮精準(zhǔn)調(diào)控作用等。
變構(gòu)藥物雖有很大的優(yōu)勢，但也具有巨大的研發(fā)瓶頸：變構(gòu)位點(diǎn)/蛋白發(fā)現(xiàn)、變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的篩選。目前已報道的變構(gòu)分子大多是通過高通量篩選實(shí)驗偶然發(fā)現(xiàn)的，難以預(yù)期和設(shè)計變構(gòu)藥物先導(dǎo)化合物和蛋白靶標(biāo)分子機(jī)制的影響，這無疑增加了藥物開發(fā)的難度。
04
變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的市場前景
中國全國白血病發(fā)病情況調(diào)查顯示，CML的年發(fā)病率為0.36/10萬。國內(nèi)幾個地區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查顯示CML的年發(fā)病率為0.39~0.55/10萬。
2018年，腫瘤TKI藥物市場規(guī)模達(dá)到1670億人民幣；白血病相關(guān)TKI藥物市場規(guī)模達(dá)到590億元人民幣；ABL靶點(diǎn)腫瘤藥市場為308億元人民幣。專家預(yù)計，最近五年，白血病相關(guān)TKI年均復(fù)合增長率為8.1%左右。
ABL001 和TGRX-678擁有較高的技術(shù)門檻、優(yōu)越的性能、相應(yīng)的市場空間，如果產(chǎn)品最終上市，必將轉(zhuǎn)變?yōu)榫薮蟮睦麧櫋Ｓ欣碛上嘈?，未來BCR-ABL1變構(gòu)抑制劑將會成為下一個藥物研發(fā)的掘金之地，有望產(chǎn)生重磅炸 彈級別的全新藥物。
CML是人類歷史上第 一種可以通過小分子靶向藥物進(jìn)行有效治療的癌癥，然而部分患者出現(xiàn)耐藥或?qū)λ幬锊荒褪艿那闆r仍然是臨床上的一大挑戰(zhàn)。
由于變構(gòu)調(diào)節(jié)藥物顯示出巨大的開發(fā)前景及其較傳統(tǒng)藥物的顯著優(yōu)勢，靶點(diǎn)變構(gòu)效應(yīng)已被確立為藥物發(fā)現(xiàn)的新機(jī)制，引發(fā)了變構(gòu)藥物發(fā)現(xiàn)、優(yōu)化以及臨床開發(fā)的熱潮。除了CML，BCR-ABL1變構(gòu)抑制劑還有望用于治療其它腫瘤或疾病，大幅拓展其臨床適應(yīng)癥和藥用價值，期待后續(xù)臨床研究取得好的結(jié)果。
藥物創(chuàng)新是永恒的話題，盡管創(chuàng)新的道路上荊棘叢生，但是前景一片光明。
參考：
1. Hughes, et al. (2019). Asciminib in Chronic Myeloid Leukemia after ABL Kinase Inhibitor Failure. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa1902328；
2. Novartis investigational novel STAMP inhibitor asciminib (ABL001) meets primary endpointof Phase III chronic myeloid leukemia study. News Release. Novartis. August 26,2020. Accessed August 26, 2020. https://bit.ly/2Qpmc7c；
3. From http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=25.
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