由中國醫(yī)藥保健品進出口商會與上海博華國際展覽有限公司重磅打造的CPhI“思享會”——2021新藥研發(fā)與CMC高峰論壇, 已于2021年7月16-17日在上海盛大召開，以“激蕩大時代，揚帆新十年”為主題，從源頭創(chuàng)新到CMC研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化，揭密新藥研發(fā)先行者們的破局之道。

       王廣泉博士在本次峰會專題七：生物大分子藥工藝驗證與商業(yè)化生產(chǎn)論壇上做主旨演講，演講題目：生物藥從研發(fā)到生產(chǎn)的技術(shù)轉(zhuǎn)移。組委會特別邀請到博安生物制造與供應(yīng)鏈副總裁王廣泉博士加入CPhI“思享會”2021 創(chuàng)新破局系列專訪。

       王廣泉博士，現(xiàn)任綠葉制藥集團博安生物制造與供應(yīng)鏈副總裁。畢業(yè)于美國北卡羅來納州立大學，獲得化學工程專業(yè)博士學位，并在杜克商學院獲得工商管理碩士（MBA）學位，擁有美國項目管理專業(yè)人員認證（PMP)。王博士擁有近20年年國際知名藥企研發(fā)管理經(jīng)驗，先后在拜耳制藥（Bayer）、杰特貝林(CSL Behring)、百特(Baxter Healthcare)、夏爾制藥 (Shire)開展生物藥的生產(chǎn)工藝研究、技術(shù)轉(zhuǎn)移、生產(chǎn)線建設(shè)及認證工作，為近 30 種生物藥提供產(chǎn)品生命周期管理和 GMP 生產(chǎn)技術(shù)支持，實現(xiàn)產(chǎn)品產(chǎn)能和品質(zhì)提升。同時，王博士在牽頭組織兩個大型生物藥廠建設(shè)過程中，基于質(zhì)量設(shè)計（QbD）理念，實施廠房設(shè)計、設(shè)備驗證和生產(chǎn)工藝驗證等工作，建立了產(chǎn)品開發(fā)和生命周期管理框架，確保產(chǎn)品質(zhì)量和產(chǎn)率，并順利通過美國 FDA認證。2018年7月入職綠葉制藥以來，負責生物藥商業(yè)化生產(chǎn)車間的建設(shè)與運營，并作為主要負責人之一推動了綠葉第一個生物藥博優(yōu)諾（貝伐珠單抗生物類似藥）在中國的獲批與成功上市。

       Q：博安生物擁有多個創(chuàng)新抗體和生物類似藥的臨床開發(fā)管線，也有CAR-T細胞治療這類新興療法的涉足，請問三者在貴司的研發(fā)重心占比是怎樣的？

       王廣泉：博安生物成立于2013年成立，作為一家全面綜合性生物制藥公司，專業(yè)從事治療用抗體開發(fā)，專注于腫瘤科、自身免疫疾病、疼痛和內(nèi)分泌疾病，目前已構(gòu)建了10多個擁有國際知識產(chǎn)權(quán)保護的創(chuàng)新抗體以及8個生物類似藥的產(chǎn)品組合。

       首先，公司創(chuàng)建伊始重點布局生物類似藥項目研發(fā)，以此搭建了穩(wěn)定的細胞株開發(fā)平臺、高效的細胞培養(yǎng)/純化工藝開發(fā)體系和完善的生物藥分析平臺，推動了近10個項目的順利開展，其中博優(yōu)諾®（貝伐珠單抗注射液生物類似藥）已于2021年4月30獲批上市。

       其次，博安生物始終堅持創(chuàng)新在藥物研發(fā)領(lǐng)域的重要地位，及其對生物制藥企業(yè)發(fā)展所產(chǎn)生的強大推動作用。公司在生物藥物研發(fā)平臺構(gòu)建完善過程中，逐步布局創(chuàng)新抗體藥物項目研發(fā)，建立了全人抗體轉(zhuǎn)基因小鼠及噬菌體展示、雙特異 T-cell Engager 、抗體藥物偶聯(lián)（ADC）三大技術(shù)平臺，擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的新冠病毒肺炎中和抗體項目已完成中國Ⅰ期臨床試驗，即將開展美國Ⅱ期臨床試驗。

       最后，博安作為創(chuàng)新型的生物技術(shù)公司，特別關(guān)注全球范圍內(nèi)的創(chuàng)新生物技術(shù)研發(fā)熱點，在CAR-T細胞治療等新興領(lǐng)域提前布局項目研發(fā)，預(yù)期將為公司未來幾年的創(chuàng)新發(fā)展起到極大推動作用。

       Q：博安生物已建立起一體化的抗體開發(fā)平臺，覆蓋了從靶點驗證、抗體藥物發(fā)現(xiàn)、到CMC產(chǎn)品開發(fā)的完整流程，這些自有的技術(shù)平臺的優(yōu)勢有哪些，是否會轉(zhuǎn)借其他藥企進行生物藥的開發(fā)？ 

       王廣泉：目前，博安生物構(gòu)建了完整的從抗體生成及先導(dǎo)優(yōu)化物、細胞系建立及工藝開發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、中試生產(chǎn)及商業(yè)化生產(chǎn)的全整合型產(chǎn)業(yè)鏈，與很多biotech公司相比，博安生物具有biopharma的運作實力。

       公司基于全人抗體轉(zhuǎn)基因小鼠及噬菌體展示技術(shù)平臺開發(fā)的新型冠狀病毒肺炎重組全人源單克隆中和抗體LY-CovMab，無需經(jīng)過傳統(tǒng)的抗體人源化過程，從Spike蛋白免疫到中和抗體獲得僅用了不到50天，大大提高了抗體開發(fā)速度。此外，LY-CovMab采用特殊的Fc序列設(shè)計，可避免抗體依賴的增強作用發(fā)生，避免為病毒所用加重細胞因子風暴，從而提高了抗體藥物的安全性和臨床的成功率。該項目已完成的一項評價LY-CovMab注射液單次給藥的安全性、耐受性、藥代動力學特征及免疫原性的中國I期臨床研究結(jié)果顯示：LY-CovMab具有良好的安全性和耐受性，為后期臨床試驗的開展提供了明確的參考依據(jù)。

       現(xiàn)階段，公司的所有技術(shù)平臺均重點服務(wù)于公司自有的豐富的研發(fā)項目產(chǎn)品線，未來可根據(jù)實際情況探討與創(chuàng)新生物技術(shù)公司合作開展生物藥物研發(fā)的可行性。

       Q：技術(shù)轉(zhuǎn)移是一個復(fù)雜的系統(tǒng)工程，大分子生物藥在技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中有哪些關(guān)鍵要素需要注意，有哪些難點需要克服？

       王廣泉：技術(shù)轉(zhuǎn)移的目標為實現(xiàn)研發(fā)與生產(chǎn)之間的產(chǎn)品和工藝知識的傳達，在不同生產(chǎn)場所內(nèi)或之間實現(xiàn)產(chǎn)品高質(zhì)量生產(chǎn)。期間涉及的所有能支持對工藝理解的信息構(gòu)成了生產(chǎn)工藝、變更策略、工藝驗證方案和不斷持續(xù)性改進的基礎(chǔ)，也為工藝開發(fā)提供了非常有價值的洞察信息，包括產(chǎn)品質(zhì)量、工藝性能和工藝控制策略。技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中需要著重關(guān)注的關(guān)鍵點有以下幾點：

       1、有效的知識管理

       工藝相關(guān)信息的有效獲取與分析對于工藝理解和驗證非常重要。知識管理不僅是數(shù)據(jù)采集，而且包括系統(tǒng)的分析與歸納總結(jié)，目標是通過歷史數(shù)據(jù)更加了解工藝與產(chǎn)品，并保證這些知識在公司內(nèi)的受控保存和傳發(fā)。在技術(shù)轉(zhuǎn)移工程中應(yīng)有專門的SME負責工藝知識，要深知“魔鬼在細節(jié)中”的重要性。

       2、高效的技術(shù)轉(zhuǎn)移團隊

       結(jié)合具體的技術(shù)轉(zhuǎn)移項目特點，組建架構(gòu)、角色和職責明確的技術(shù)轉(zhuǎn)移團隊，包括轉(zhuǎn)移雙方的決策者、相關(guān)職能領(lǐng)域的主題專家。借助項目經(jīng)理良好的團隊工作技巧，確立團隊內(nèi)共同接受的溝通、協(xié)作方式，確保團隊成員對于項目信息及進展始終處于同一水平，高效推動轉(zhuǎn)移進程。技術(shù)轉(zhuǎn)移完成后，一定要組織lessons learned的總結(jié)或復(fù)盤會議，以便提升未來技術(shù)轉(zhuǎn)移效率與有效性。

       3、精準的風險評估及轉(zhuǎn)移方案制訂

       風險/差距分析和評價是對關(guān)鍵質(zhì)量屬性、工藝性能EHS等方面有直接或間接影響的風險進行定性或定量評估的過程，使用系統(tǒng)的風險評估方法評估風險如何影響工藝（例如FMEA）以及相應(yīng)的降險措施，為技術(shù)轉(zhuǎn)移計劃及方案的制訂提供指導(dǎo)。風險評估及轉(zhuǎn)移方案的制訂需要技術(shù)人員注重技術(shù)細節(jié)，反復(fù)推敲，必要時還要實施小規(guī)模實驗以及工程批的生產(chǎn)來評估風險對產(chǎn)品與工藝的影響。

       Q：生物藥生產(chǎn)有哪些瓶頸亟待解決，如何提升產(chǎn)業(yè)核心能力？

       王廣泉：伴隨生物技術(shù)水平的大幅提升、大批海外高層次人才歸國創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)、高水準CRO/CDMO/CMO公司迅速發(fā)展，我國自主知識產(chǎn)權(quán)生物藥新藥研發(fā)如“雨后春筍”般爆發(fā)式增長。同時，國際化的生物藥新藥項目普遍創(chuàng)新度較高，其中不乏獲得美國FDA“突破性療法”、“孤兒藥”、“快速通道”以及歐盟EMA“優(yōu)先藥物”等認定，均較大程度地保障了新藥國際臨床的高質(zhì)量開展和上市申請的優(yōu)先快速審評審批，未來FDA、EMA等國際監(jiān)管機構(gòu)批準的生物藥物新藥中將會有越來越多的中國產(chǎn)品。

       我國生物藥物產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新能力顯著增強的同時，認識到在供應(yīng)鏈管理、制造科學技術(shù)人才引進和發(fā)展、資金保障等方面仍面臨較大的發(fā)展瓶頸，是全面提升產(chǎn)業(yè)核心能力的關(guān)鍵所在。

       1、供應(yīng)鏈管理方面

       伴隨近年來我國生物藥物領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展以及新型冠狀病毒肺炎疫情帶來的深遠影響，生物反應(yīng)器、層析系統(tǒng)、配/儲液車等設(shè)備和培養(yǎng)基、納濾/超濾膜包等耗材及物料的需求量激增，對供應(yīng)鏈風險管理形成了加大沖擊。同時，由于我國抗體藥物研發(fā)起步較晚，與其配套的國產(chǎn)設(shè)備、物料和耗材供應(yīng)鏈十分薄弱，市場基本由歐美和日本跨國公司壟斷且價格昂貴。特別是新型冠狀病毒肺炎發(fā)生以來，大量**、中和抗體新藥項目的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化，導(dǎo)致全球范圍的供應(yīng)鏈風險加大，對中國的影響尤為突出，關(guān)鍵物料/耗材的供貨周期一度達到8-10個月，甚至更久。另外設(shè)備耗材價格年年上漲，但藥品價格在集采壓力下逐年下跌，對藥品制造行業(yè)造成很大壓力。

       對策：地方政府將招商策略適當向生物藥物生產(chǎn)所需關(guān)鍵設(shè)備、物料/耗材的國際主流品牌和國內(nèi)新興品牌供應(yīng)商傾斜，吸引其在當?shù)亟ㄔO(shè)生產(chǎn)基地，促進或加速設(shè)備、物料/耗材國產(chǎn)化進程，逐步完善生物藥物研發(fā)產(chǎn)業(yè)鏈，推動產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展。鑒于目前供應(yīng)鏈的嚴峻形勢，建議生物藥的集采時間點要考慮供應(yīng)鏈的挑戰(zhàn)與生物藥制造企業(yè)的固定資產(chǎn)高投入，給企業(yè)一定的緩沖時間來完善產(chǎn)業(yè)化核心能力，從而進一步降低成本，為集采做好準備。

       2、制造科學技術(shù)人才引進/發(fā)展方面

       新藥創(chuàng)制絕不是一個廉價勞動力輸出的行業(yè)，它需要大量包括藥學、化學、生物學、臨床醫(yī)學、統(tǒng)計學以及工程學等領(lǐng)域的專業(yè)人才，需要多方面專業(yè)人才相互融合，通力協(xié)作。具有較高工程設(shè)備專業(yè)能力、熟悉藥政法規(guī)、具有工匠**的制造科學技術(shù)人才，在科研成果轉(zhuǎn)化、工藝開發(fā)、商業(yè)化過程中發(fā)揮重要作用，具體表現(xiàn)在：

       工藝開發(fā)離不開設(shè)備，設(shè)備是工藝開發(fā)的基礎(chǔ)。選擇合適的設(shè)備進行工藝開發(fā)及放大可以解決工藝問題、保證產(chǎn)品質(zhì)量、控制產(chǎn)品成本。制造科學技術(shù)人員熟知設(shè)備原理、具備工程學知識、了解制藥機械行業(yè)發(fā)展動態(tài)，可以根據(jù)工藝的要求選擇匹配的工藝設(shè)備，甚至可以根據(jù)工藝要實現(xiàn)的目標，有針對性定制特殊設(shè)備。在工藝開發(fā)過程中，可以根據(jù)產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）與研發(fā)人員共同進行風險分析、確認主要的工藝參數(shù)（CPP）；在技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中，可以參與綜合評估轉(zhuǎn)移方與接收方的設(shè)備設(shè)施條件，識別差異、評估工藝轉(zhuǎn)移風險，提供有效的解決方案，推動創(chuàng)新科技成果成功轉(zhuǎn)化落地，真正實現(xiàn)新藥的社會效益和商業(yè)價值。

       對策：持續(xù)注重高層次人才引進的同時，通過實施“金藍領(lǐng)”培訓項目、創(chuàng)新職稱評審和技能人才等級認定等方面政策的方式，為制造一線的專業(yè)技能人才引進及職業(yè)發(fā)展提供優(yōu)質(zhì)環(huán)境，為產(chǎn)業(yè)發(fā)展提供人才保障。

       3、資金保障方面

       生物藥新藥臨床開發(fā)過程漫長，新藥發(fā)現(xiàn)-成藥性評價-臨床試驗-生產(chǎn)線建設(shè)-GMP體系構(gòu)建與持續(xù)完善各環(huán)節(jié)均投資巨大且前期研究及試驗的數(shù)據(jù)未必能很好地預(yù)示未來的臨床試驗結(jié)果，尤其是面對新的作用靶點和藥物機制，加劇了后期大規(guī)模臨床試驗結(jié)果的不確定性，每年數(shù)億元的研發(fā)投入對企業(yè)的經(jīng)營狀況和持續(xù)的資金保障能力提出很高挑戰(zhàn)。

       對策：各級政府在對創(chuàng)新藥物研發(fā)投入以及高標準生產(chǎn)線建設(shè)進行支持的基礎(chǔ)上，鼓勵生物醫(yī)藥企業(yè)采取多種方式進行融資，鼓勵生物醫(yī)藥企業(yè)上市并給予政策支持，推動金融機構(gòu)加大對生物醫(yī)藥企業(yè)的信貸支持力度。

       Q：博安生物抗腫瘤生物藥博優(yōu)諾從獲批到發(fā)貨，僅僅用了10天時間，可見背后生產(chǎn)能力之強大。請問貴司是如何做到的？在成功商業(yè)化上有什么經(jīng)驗分享？

       王廣泉：博優(yōu)諾®用于治療晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非小細胞肺癌和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。該產(chǎn)品獲得上市批準后，為了盡快幫助更多患者實現(xiàn)臨床獲益，滿足治療所需，博安生物的所有團隊齊心協(xié)力，克服種種困難與挑戰(zhàn)，僅用10天時間順利完成了包裝生產(chǎn)、檢驗放行、物流運輸?shù)拳h(huán)節(jié)的無縫銜接，彰顯了公司高效的運營管理能力以及“以患者為中心”的使命與責任。

       博優(yōu)諾®這一高效的發(fā)貨速度得益于博安生物成熟的商業(yè)化生產(chǎn)能力與完備的質(zhì)量管理體系。落成于2019年7月的博安生物現(xiàn)代化產(chǎn)業(yè)化基地，主要負責抗體藥物的產(chǎn)業(yè)化技術(shù)轉(zhuǎn)移和商業(yè)產(chǎn)品生產(chǎn)。本著為我國乃至全球患者提供高品質(zhì)創(chuàng)新生物藥物的目標，該產(chǎn)業(yè)化基地在建設(shè)之初即引入先進設(shè)計理念，采用國際一流品質(zhì)的工藝、設(shè)備與管理系統(tǒng)，符合中國、歐盟與美國等多個GMP標準，以確保為各地患者提供全球標準、質(zhì)量過硬的好藥。博安生物擁有完善的全整合型產(chǎn)業(yè)鏈，已在規(guī)模投產(chǎn)、銷售團隊建設(shè)、市場準入等環(huán)節(jié)做好積極準備，同時協(xié)同綠葉制藥集團在腫瘤藥領(lǐng)域積淀多年的商業(yè)化資源和網(wǎng)絡(luò)，博優(yōu)諾®的商業(yè)化前景值得期待。

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