# 新聞回顧 #
7月30日，榮昌生物制藥（煙臺）股份有限公司宣布，已收到澳洲人類研究倫理委員會就抗體偶聯(lián)藥物（ADC）RC118Ⅰ期臨床試驗簽發(fā)的倫理許可，將在澳洲開展針對Claudin18.2表達陽性患者的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性惡性實體瘤的Ⅰ期臨床試驗。這是榮昌生物旗下藥品首次獲批在澳洲開展臨床試驗。
此次在澳洲獲批臨床的RC118，是榮昌生物繼RC48、RC88、RC108之后開發(fā)的第4款A(yù)DC產(chǎn)品，也是國內(nèi)申報臨床的第3款Claudin18.2 ADC。
Claudins是一類存在于上皮和內(nèi)皮緊密連接中的整合素膜蛋白。Claudin-18 是Claudin蛋白家族中的重要成員，是肺和胃上皮細(xì)胞緊密連接的一個主要成分，主要有兩個異構(gòu)體：Claudin18.1和Claudin18.2，其中Claudin18.1主要在肺部表達，Claudin18.2主要在胃上皮細(xì)胞中表達，并在原發(fā)性惡性腫瘤中高度表達，如胃癌、乳腺癌、結(jié)腸癌和肝癌。
目前，Claudin18.2已成為不少制藥公司關(guān)注的熱門靶點之一。全球范圍內(nèi)靶向Claudin18.2靶點的技術(shù)路線幾乎囊括了所有主流方向：單克隆抗體、雙特異性抗體、CAR-T以及ADC，下面具體介紹。
單抗
所有在研項目中，安斯泰來制藥開發(fā)的Zolbetuximab是進展最快的單克隆抗體，也是全球第一個針對Claudin 18.2靶點的單抗。
在2019年公布的一項Ⅱ期臨床結(jié)果顯示，Zolbetuximab聯(lián)合化療一線治療Claudin 18.2陽性晚期胃/胃食管交界腺癌的II期臨床達到主要研究終點，特別針對Claudin 18.2高表達組，中位無進展生存期（mPFS）較對照組組延長了3個月，OS延長7個月。
根據(jù)患者腫瘤體積的變化可以看出，病灶中存在Claudin 18.2靶點的癌細(xì)胞比例≥70%的患者，對于Zolbetuximab有著更加顯著的反應(yīng)，腫瘤體積的縮小程度以及疾病控制率（DCR）顯著高于Claudin 18.2靶點比例＜70%的患者。同時，Zolbetuximab治療晚期胃癌或胃食管交界處癌或食道腺癌患者，臨床獲益率達到23%。
目前，Zolbetuximab有關(guān)胃及胃食管結(jié)合部癌的試驗已經(jīng)推進到III期，胰 腺癌適應(yīng)癥推進到臨床II期。
CAR-T
國內(nèi)布局Claudin 18.2 CAR-T療法的企業(yè)包括科濟藥業(yè)和傳奇生物。CT041是科濟生物自主研發(fā)的一款人源化Claudin 18.2 CAR-T產(chǎn)品，擬開發(fā)用于治療Claudin 18.2表達陽性、既往經(jīng)系統(tǒng)治療后出現(xiàn)進展或復(fù)發(fā)的晚期胃腺癌/食管胃結(jié)合部腺癌、胰 腺癌等適應(yīng)癥。2020年5月，CT041在美國獲批臨床；2020年8月，該產(chǎn)品首次在中國獲批臨床，針對的適應(yīng)癥為Claudin18.2陽性實體瘤。CT041已被中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）和美國FDA批準(zhǔn)進入臨床試驗，在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院、梅奧診所等多家著名臨床機構(gòu)進行開放標(biāo)簽、多中心、Ib期臨床試驗，以評估其治療晚期胃癌、食管胃結(jié)合部腺癌或胰 腺癌的安全性和有效性。
雙抗
鑒于單抗賽道的競爭激烈，一部分企業(yè)開始布局Claudin18.2雙抗賽道。SPX-301是Sparx Therapeutics 公司開發(fā)的一款同時靶向Claudin18.2和PD-L1的雙特異抗體藥物，采用Sparx Therapeutics 公司具有自主知識產(chǎn)權(quán)的SMARTOPTM模式構(gòu)建。
去年6月，Sparx Therapeutics 公司在 2020 AACR年會上首次公布了SPX-301的臨床前結(jié)果：SPX-301與單抗藥物有類似的PK特征，能有效抑制穩(wěn)定表達 Claudin 18.2的MC38腫瘤生長，且免疫原性較低，安全性較好，目前該公司已經(jīng)啟動 SPX-301 的中試和安全性評價。
另外，安進/百濟神州共同研發(fā)的 Claudin 18.2/CD3 雙抗 AMG910 在去年7月，獲得 NMPA 的 IND 批復(fù)，AMG910 在國外正在開展 70 例 Claudin 18.2 陽性胃癌患者的 I 期臨床試驗。
ADC
ADC藥物（抗體耦聯(lián)藥物）是近年來腫瘤領(lǐng)域最受關(guān)注的熱點研究方向。ADC以單克隆抗體作為化療的載體，將化療藥物精準(zhǔn)釋放到腫瘤細(xì)胞內(nèi)部，發(fā)揮強效殺傷作用，這種靶向性的化療，既能使療效明顯提高，又能降低化療藥物給全身正常組織或系統(tǒng)帶來的毒副作用，實現(xiàn)1+1>2的抗腫瘤效應(yīng)。
康諾亞和樂普生物聯(lián)合開發(fā)的CMG901是全球首 個進入臨床開發(fā)階段的靶向Claudin18.2的ADC藥物。
CMG901可通過多種機理殺傷腫瘤細(xì)胞，一方面，CMG901可通過Claudin18.2特異結(jié)合Claudin18.2陽性細(xì)胞，繼而被內(nèi)吞進入細(xì)胞溶酶體。溶酶體中的蛋白酶將鏈接體降解后會釋放微管抑制劑MMAE，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期停滯并誘發(fā)細(xì)胞凋亡。另一方面，CMG901的抗體部分為人IgG1亞型，還可通過ADCC和CDC效應(yīng)殺傷Claudin18.2陽性細(xì)胞。
目前，康諾亞正在中國開展CMG901用于無標(biāo)準(zhǔn)治療的晚期實體瘤的開放、劑量探索和劑量擴展I期臨床研究處于受試者入組階段。
另外石藥集團開發(fā)的靶向Claudin 18.2的ADC——SYSA1801已獲得FDA授予的孤兒藥資格。臨床前體外和體內(nèi)的動物試驗顯示，SYSA1801能有效通過抗Claudin 18.2抗體靶向腫瘤細(xì)胞并發(fā)生內(nèi)吞，將小分子毒素帶入腫瘤細(xì)胞，進而起到治療腫瘤作用。臨床前試驗顯示，SYSA1801對胃癌、胰 腺癌以及肺癌，均具有優(yōu)異的體內(nèi)外活性和良好的安全性，有望在臨床試驗中展現(xiàn)出良好的治療效果。
Claudin18.2靶點作為腫瘤治療領(lǐng)域下一代非常有潛力的靶點，成為各方角逐的重點。公開資料顯示，截至2021年6月30日，國內(nèi)共有25款在研產(chǎn)品，其中9款已進入臨床階段，除上述藥企外，恒瑞醫(yī)藥、再鼎醫(yī)藥、復(fù)星醫(yī)藥等大佬都有入局。
然而，Claudin 18.2的研發(fā)并非一帆風(fēng)順，作為具有4次跨膜結(jié)構(gòu)的膜蛋白，相比于可溶性蛋白靶標(biāo)，Claudin 18.2結(jié)構(gòu)復(fù)雜，具有多個疏水跨膜區(qū)，往往在宿主細(xì)胞中表達水平極低。因此，如何獲得高品質(zhì)的Claudin18.2抗原成為新項目研發(fā)需要考慮的瓶頸。市場最終將會如何演變，唯有時間能給出答案。
參考：
1. Prabhsimranjot Singh1, Sudhamshi Toom2 and YiwuHuang3，Anti-claudin 18.2 antibody as new targetedtherapyfor advanced gastric cancer，Journal of Hematology & Oncology（2017）10:105；
2. 2020 AACR Abstract534；
3. https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/cncr.32909；
4. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04260191；
5.Klamp T, Schumacher J, Huber G, et al. Highly specific auto-antibodies against claudin-18 isoform 2 induced by a chimeric HBcAg virus-like particle vaccine kill tumor cells and inhibit the growth of lung metastases[J]. Cancer research, 2011, 71（2）: 516-527.
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