記者 |原祎鳴

編輯 |謝欣

       8月6日，國(guó)內(nèi)知名醫(yī)藥上市公司天士力（600535.SH）在美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)登記網(wǎng)站上登記了一項(xiàng)T89預(yù)防及治療急性高原反應(yīng)的III期臨床研究。T89為天士力核心品種復(fù)方丹參滴丸在美國(guó)進(jìn)行臨床研究申報(bào)的代碼。

      這意味著，在努力了20多年“出海”至今無(wú)果后，天士力和復(fù)方丹參滴丸又在尋找新的打入美國(guó)市場(chǎng)的路徑。

      復(fù)方丹參滴丸“出海”往事

      公開(kāi)資料顯示，復(fù)方丹參滴丸是天士力獨(dú) 家開(kāi)發(fā)研制的一種主要用于預(yù)防和治療心血管疾病的復(fù)方中藥，也是天士力的主打產(chǎn)品。天士力2020年財(cái)報(bào)顯示，復(fù)方丹參滴丸銷售量在1.08億盒左右，以26元的中標(biāo)價(jià)推算，復(fù)方丹參滴丸2020年銷售額為28億?！禝QVIA中國(guó)醫(yī)院藥品統(tǒng)計(jì)報(bào)告(>=100床位)》顯示，2020年四季度中成藥用于缺血性心臟病市場(chǎng)口服用藥排名中，復(fù)方丹參滴丸排 名 第 一，市場(chǎng)份額為14.6%。

      而早在1998年，天士力就開(kāi)始計(jì)劃將復(fù)方丹參滴丸在美國(guó)上市。1998年，復(fù)方丹參滴丸以藥品身份正式通過(guò)美國(guó)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的第一次臨床研究(IND)申請(qǐng)，并于2006年再次獲得FDA的IND批準(zhǔn)，確定了預(yù)防和治療慢性穩(wěn)定性心絞痛的臨床適應(yīng)癥，并已完成試驗(yàn)代碼為T89-07-CAESA的Ⅲ期臨床研究。

       在當(dāng)時(shí)，復(fù)方丹參滴丸也一度被認(rèn)為是最有希望在美國(guó)獲批上市的中成藥，但沒(méi)想到的是，這一“出海”就出了二十多年，至今石沉大海，杳無(wú)音信。

       根據(jù)此前公告和公開(kāi)報(bào)道，在拿到了IND批準(zhǔn)后，天士力向FDA遞交了復(fù)方丹參滴丸治療慢性穩(wěn)定性心絞痛的新藥申請(qǐng)的相關(guān)審批資料。但是，雖然復(fù)方丹參滴丸在II期研究達(dá)到主要終點(diǎn)，但是在III期研究中未達(dá)到與II期研究設(shè)定相同的主要終點(diǎn)，2017年8月，天士力發(fā)布公告稱，根據(jù)FDA意見(jiàn)，天士力需最后增補(bǔ)一個(gè)6周統(tǒng)計(jì)顯著的驗(yàn)證性臨床實(shí)驗(yàn)，作為新藥批準(zhǔn)的依據(jù)。

       2018年12月，天士力再度發(fā)布公告稱，其將按照FDA要求，在美國(guó)地區(qū)啟動(dòng)一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)，再次驗(yàn)證T89治療慢性穩(wěn)定性心絞痛的有效性和安全性，以滿足FDA對(duì)T89治療該適應(yīng)癥的新藥申報(bào)的要求。

       雖然漫長(zhǎng)的“出海”之路還沒(méi)走到終點(diǎn)，但在這20多年間，關(guān)于復(fù)方丹參滴丸的質(zhì)疑聲卻從未間斷。

       2016年12月，有著全歐中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)副主席，全歐中藥商會(huì)副會(huì)長(zhǎng)，世界中醫(yī)藥協(xié)會(huì)常務(wù)理事等頭銜的祝國(guó)光發(fā)表《天士力公司在美國(guó)臨床試驗(yàn)上的騙局》等博文，稱天士力在向美國(guó)FDA申報(bào)并開(kāi)展臨床研究的藥物并非其宣傳的復(fù)方丹參滴丸。祝國(guó)光認(rèn)為，天士力此舉是利用信息不對(duì)稱等，通過(guò)不斷虛假宣傳做大銷售，并在股市上大肆圈錢。

       天士力隨后發(fā)布澄清公告稱，祝國(guó)光曾在科學(xué)網(wǎng)的個(gè)人博客上多次發(fā)表不實(shí)言論，惡意攻擊天士力和復(fù)方丹參滴丸產(chǎn)品，經(jīng)出具法律文件，科學(xué)網(wǎng)及時(shí)刪除了不實(shí)文章。但隨后，祝國(guó)光又公開(kāi)發(fā)布《給科學(xué)網(wǎng)編輯部的信》一文，其中提到自己愿意承擔(dān)博文表達(dá)內(nèi)容真實(shí)性和準(zhǔn)確性上的法律責(zé)任，而科學(xué)網(wǎng)稱已將其相關(guān)博文恢復(fù)。

       2017年9月，已逝世的中藥藥理學(xué)專家、中國(guó)工程院院士李連達(dá)再次連發(fā)三篇分別題為《復(fù)方丹參滴丸臨床試驗(yàn)未能通過(guò)審評(píng)批準(zhǔn)注冊(cè)》、《丹參滴丸三期臨床慘遭失敗，損失慘重，教訓(xùn)慘痛！》以及《復(fù)方丹參滴丸重做Ⅲ期臨床的意義與結(jié)果預(yù)測(cè)的分析》的文章，否定復(fù)方丹參滴丸藥效，并稱天士力是“在利用謊言愚弄群眾”。

       李連達(dá)在2009年時(shí)就曾發(fā)文質(zhì)疑復(fù)方丹參滴丸安全性問(wèn)題，此事在當(dāng)時(shí)還一度導(dǎo)致原食藥監(jiān)總局介入，并為此專門召開(kāi)發(fā)布會(huì)。

       天士力對(duì)此都一一否認(rèn)。

       新瓶裝舊酒

       往事已然如煙，李連達(dá)院士也早已離我們而去，但復(fù)方丹參滴丸“出海”的故事還在繼續(xù)。

       實(shí)際上，這并非天士力第一次在美國(guó)開(kāi)展復(fù)方丹參滴丸治療急性高原病的研究了。2017年，天士力也在美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)登記網(wǎng)站上登記了復(fù)方丹參滴丸治療急性高原病的研究，研究階段為1期和2期。

       天士力后續(xù)公告顯示，該2期臨床試驗(yàn)已于2020年完成，但沒(méi)有披露研究結(jié)果，而根據(jù)此次天士力啟動(dòng)復(fù)方丹參滴丸在美國(guó)治療急性高原病的3期臨床試驗(yàn)研究來(lái)看，此前的2期臨床試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)該還不錯(cuò)。

       天士力在公告中分析復(fù)方丹參滴丸治療急性高原反應(yīng)的市場(chǎng)前景時(shí)表示，隨著登山運(yùn)動(dòng)、高原旅游業(yè)及經(jīng)濟(jì)建設(shè)的迅速發(fā)展，急性高原反應(yīng)的用藥群體不斷增大。針對(duì)急性高原反應(yīng)的不良癥狀，若未采取預(yù)防或治療措施，可引起高原肺水腫(HAPE)和高原腦水腫(HACE)。根據(jù)公開(kāi)文獻(xiàn)顯示，在海拔1850米到2750米時(shí)，急性高原反應(yīng)的發(fā)生率為25%，在3000米時(shí)的發(fā)生率為42%。

       而截至今年6月30日，關(guān)于T89預(yù)防及治療急性高原病國(guó)際臨床研究項(xiàng)目的累計(jì)研發(fā)投入為3905.39萬(wàn)元人民幣。

       不過(guò)，F(xiàn)DA至今批準(zhǔn)的針對(duì)急性高原反應(yīng)的藥物只有乙酰唑胺一個(gè)產(chǎn)品，國(guó)內(nèi)外尚未有適應(yīng)癥明確是急性高原反應(yīng)的天然藥物上市。而在國(guó)內(nèi)，天士力2018年12月曾發(fā)布公告稱，復(fù)方丹參滴丸獲得中央軍委后勤保障部衛(wèi)生局頒發(fā)的軍隊(duì)特需藥品批件，可用以預(yù)防和緩解急性高原反應(yīng)適應(yīng)癥。

       不得不提的是，中藥出海，始終面臨著法律制度、中藥原料批次間不穩(wěn)定等多種因素的限制。

       《證券時(shí)報(bào)》曾援引業(yè)內(nèi)人士的說(shuō)法稱，一些國(guó)外醫(yī)藥法律尚未承認(rèn)中醫(yī)藥的地位，目前中藥湯劑還無(wú)法在醫(yī)院內(nèi)使用，國(guó)內(nèi)捐贈(zèng)的中藥多用于華人社區(qū)和醫(yī)護(hù)人員的預(yù)防性用藥。

       中國(guó)工程院院士、天津中醫(yī)藥大學(xué)校長(zhǎng)張伯禮曾在2019年的中醫(yī)藥國(guó)際化發(fā)展論壇上指出，如何評(píng)價(jià)質(zhì)量可控是植物藥創(chuàng)新的首要重點(diǎn)。中藥制藥的原料是中藥材，具有不穩(wěn)定性，不穩(wěn)定的藥材生產(chǎn)出批次相對(duì)一致的藥物，“這是不容易的一件事”。

       歐洲藥典委中藥委員會(huì)前主席、德國(guó)藥典委員會(huì)生藥部門主席Gerhard Franz也曾在同年的中藥與植物藥國(guó)際論壇上表示，質(zhì)量參差不齊是中藥進(jìn)口到歐洲的主要問(wèn)題，此外，活性成分藥理學(xué)不夠，對(duì)于中藥沒(méi)有專門的法規(guī)，具有法律約束性的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不多，都是對(duì)中藥材注冊(cè)不利的因素。

       而對(duì)于復(fù)方丹參滴丸治療急性高原反應(yīng)來(lái)說(shuō)，其3期臨床試驗(yàn)剛剛開(kāi)始，預(yù)計(jì)結(jié)束日期要到2024年4月，復(fù)方丹參滴丸的出海之路，還有一些年頭要走。

       但天士力可能急需找到“出海”之外新的業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)點(diǎn)。其年報(bào)顯示，公司2019年實(shí)現(xiàn)營(yíng)業(yè)收入189.98億元，同比增長(zhǎng)5.61%;歸屬于上市公司股東的凈利潤(rùn)10.1億元,同比下降35.19%；2020實(shí)現(xiàn)營(yíng)業(yè)收入135.76億元，同比下降28.54%；歸屬于上市公司股東的凈利潤(rùn)11.26億元，同比增長(zhǎng)12.43%。

       界面新聞?dòng)浾?月13日就復(fù)方丹參滴丸治療急性高原反應(yīng)適應(yīng)癥的3期臨床試驗(yàn)，以及此前的治療慢性穩(wěn)定性心絞痛的臨床試驗(yàn)進(jìn)展向天士力進(jìn)行詢問(wèn)，但公司表示除公告信息外無(wú)法回應(yīng)任何內(nèi)容。