9月6日，BioMarin制藥公司宣布，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已暫停了基因療法BMN307 的Phearless 1/2期臨床試驗。BMN307是一種基于腺相關病毒5（AAV5）的苯丙氨酸羥化酶（PAH）基因療法，正在Phearless研究中評估治療苯丙酮尿癥（PKU）成人患者。
PKU又稱PAH缺陷癥，這是一種罕見的遺傳性疾病，在出生時就表現(xiàn)出來，其特征是PAH存在缺陷，不能分解苯丙氨酸（Phe）。Phe是一種常見于許多食物中的氨基酸。如果不進行治療，Phe會在血液中積累到異常高的水平，并對大腦產(chǎn)生**，導致各種并發(fā)癥，包括嚴重的智力殘疾、癲癇發(fā)作、震顫、行為問題和**癥狀。
BMN307旨在取得PKU患者中存在缺陷的PAH。此次FDA臨床暫停是基于來自一項臨床前、非GLP藥理學研究的臨時安全性結果。
癌癥是基因治療面臨的一個長期恐懼，這是因為存在一些風險，即：用于將基因導入患者細胞的病毒，有可能無意中觸發(fā)突變或破壞防止細胞癌變的機制。
BioMarin公司開展了這項臨床前研究，以了解在攜帶2種種系突變的小鼠中BMN307活性的持久性，這些突變可能使小鼠易患惡性腫瘤。其中一個突變消除了PKU中缺失的PAH基因，第二個突變使動物免疫缺陷。
在63只接受治療的小鼠中，7只給予了最高劑量BMN307（2e14 Vg/kg）治療，其中6只在給藥52周后進行肝 臟尸檢時發(fā)現(xiàn)了肝 臟腫瘤，并有證據(jù)表明AAV載體部分整合到了基因組中。在24周時，未觀察到任何小鼠出現(xiàn)病變。6只發(fā)生肝 臟腫瘤的小鼠中，5只患有腺瘤，1只患有肝細胞癌（HCC）。這些發(fā)現(xiàn)對人類的影響尚不確定，正在進一步調查中。
到目前為止，BioMarin公司僅在Phearless 1/2期臨床研究中對受試者給予了較低劑量BMN307（2e13 vg/kg或6e13 vg/kg）治療，盡管試驗方案中包括第三個更高劑量組。部分原因基于歷史嚙齒動物研究中發(fā)現(xiàn)的風險，因此對Phearless研究的受試者進行定期監(jiān)測肝 臟健康。該公司將與數(shù)據(jù)審查委員會和主要調查人員合作，進一步評估接受BMN307治療的受試者，并將繼續(xù)對其進行長期監(jiān)測。
這些臨床前嚙齒動物研究結果的臨床意義尚未確定，在大型動物或人類中也未觀察到AAV整合導致的癌癥。BioMarin公司正在暫停這項全球1/2期研究的進一步患者入組，直到這些發(fā)現(xiàn)的調查完成。該公司正在與FDA和其他監(jiān)管當局合作，并將在獲得調查結果后就該項目的下一步進行溝通。
此次臨床暫停，是BioMarin基因治療開發(fā)項目面臨的又一次挫折。去年夏天，美國FDA拒絕批準該公司針對A型血友病的行業(yè)領 先基因療法valrox。有分析師估計，該療法可能會推遲2年左右獲得批準。在歐盟方面，valrox正在接受加速評估。
FDA對valrox的決定并非源于安全性，而是源于缺乏有關valrox療效持久性的數(shù)據(jù)。該療法旨在提供因子VIII的功能性拷貝，而因子VIII正是A型血友病患者中所缺乏或存在缺陷的凝血因子。
自那時以來，BioMarin報告的數(shù)據(jù)顯示，在接受valrox治療的患者中，功能性因子VIII的表達水平隨著時間的推移而所有下降，盡管它們似乎仍能夠避免出血。
BioMarin研發(fā)負責人Hank Fuchs指出，已經(jīng)有3000多名患者接受了基因治療，目前還沒有出現(xiàn)癌癥的報告。不過他也同時指出，在使用其他AAV載體的小鼠身上也觀察到了惡性腫瘤。對于該公司Phearless 1/2期研究中已接受低劑量BMN307治療的患者，將繼續(xù)仔細評估和監(jiān)測健康狀況，以了解并降低任何致癌風險。
值得一提的是，今年早些時候，在一項臨床試驗中發(fā)現(xiàn)2例癌癥病例后，藍鳥生物暫停了β地中海貧血基因療法Zynteglo的上市銷售，該療法中使用的是一種慢病毒載體。
參考來源：FDA slaps clinical hold on BioMarin’s PKU gene therapy
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