據(jù)悉，在今年即將召開(kāi)的ESMO上，DS-8201與T-DM1頭對(duì)頭的DESTINY-Breast03研究成果將以“最新突破摘要”（LBA，Late-breakingAbstract）形式重磅亮相，這一數(shù)據(jù)被認(rèn)為是本次大會(huì)最重要、最 具轟動(dòng)性的研究成果。

       我國(guó)HER2ADC藥物的競(jìng)爭(zhēng)趨于激烈，繼T-DM1獲批上市后，6月9日，榮昌生物的注射用維迪西妥單抗（RC48）獲NMPA批準(zhǔn)上市，用于治療至少接受過(guò)2種系統(tǒng)化療的HER2過(guò)表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者。除了榮昌生物外，浙江醫(yī)藥、科倫藥業(yè)、嘉和生物、復(fù)星醫(yī)藥等亦深耕于此，未來(lái)，HER2ADC競(jìng)爭(zhēng)格局如何，本文將一探究竟。

       （一）T-DM1：國(guó)內(nèi)首 個(gè)上市的ADC藥物

       Kadcyla（恩美曲妥珠單抗，T-DM1）是一款HER2ADC藥物，于2013年獲FDA批準(zhǔn)上市，先后獲批HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌和接受新輔助治療后殘存病灶的HER2陽(yáng)性早期乳腺癌的輔助治療。2020年1月，T-DM1獲NMPA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為接受紫杉烷類聯(lián)合曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的新輔助治療后，仍殘存侵襲性病灶的、HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的輔助治療。

       在結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)上，T-DM1采用曲妥珠單抗，細(xì)胞 毒 藥物采用了微管蛋白抑制劑DM1，連接子采用MCCLinker。T-DM1作為早期的ADC藥物，其結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)存在不足，在payload的選擇上，DM1**有限，不及同為微管蛋白抑制劑的MMAE和MMAF，縱觀上市的ADC藥物，僅T-DM1采取了DM1作為Payload；此外，由于采用不可裂解的linker，盡管穩(wěn)定性提升，但不具有旁觀者效應(yīng)（BystanderEffect）。

       從作用機(jī)制上，T-DM1可與細(xì)胞膜表面HER2受體的第Ⅳ亞區(qū)結(jié)合，內(nèi)吞后并經(jīng)溶酶體降解后，在細(xì)胞質(zhì)中釋放細(xì)胞毒素DM1，破壞細(xì)胞的微管蛋白，導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡。此外，T-DM1經(jīng)細(xì)胞膜內(nèi)吞后，進(jìn)入胞內(nèi)體，部分T-DM1與FcRn結(jié)合，經(jīng)過(guò)FcRn介導(dǎo)的再循環(huán)被排出膜外，提升藥物半衰期。

       上市以來(lái)，憑借乳腺癌廣泛的患者群體和獨(dú)特的治療機(jī)制，T-DM1全球銷售額持續(xù)攀升，2020年全球銷售額17.45億瑞士法郎，接近20億美元，同比增長(zhǎng)25%。但在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，T-DM1的銷售額難言樂(lè)觀，根據(jù)wind醫(yī)藥庫(kù)，T-DM1在2020年樣本醫(yī)院銷售額僅1665萬(wàn)元，一方面，T-DM1售價(jià)較高，即使考慮贈(zèng)藥計(jì)劃，年治療費(fèi)用依然高達(dá)26萬(wàn)元；另一方面，適應(yīng)癥較窄且偏，適應(yīng)癥中新輔助化療限制了患者數(shù)量。

       （二）維迪西妥單抗：首 個(gè)上市的國(guó)產(chǎn)ADC藥物

       維迪西妥單抗（RC48）是榮昌生物自主研發(fā)的HER2ADC藥物，2021年6月9日，維迪西妥單抗獲NMPA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為至少接受過(guò)2種系統(tǒng)化療的HER2過(guò)表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者。8月26日，CDE官網(wǎng)公示，維迪西妥單抗的新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)擬納入優(yōu)先審評(píng)，用于既往接受過(guò)系統(tǒng)化療且HER2表達(dá)為免疫組化檢查結(jié)果為2+或3+的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（UC）患者。這標(biāo)志著維迪西妥單抗有望加速迎來(lái)第二個(gè)適應(yīng)癥的獲批。

       從結(jié)構(gòu)上分析，維迪西妥單抗的mAb采用Disitamab，EC50值為6.4pM，較曲妥珠單抗親和力更強(qiáng)，臨床達(dá)標(biāo)劑量更低；Payload采用MMAE，**較高，可更好地阻斷微管蛋白聚合；采用可裂解linker，可通過(guò)旁觀者效應(yīng)實(shí)現(xiàn)相鄰腫瘤細(xì)胞的殺傷。

       T-DM1的胃癌適應(yīng)癥已經(jīng)折戟，維迪西妥單抗為晚期胃癌患者提供新的治療手段。根據(jù)維迪西妥單抗胃癌地Ⅱ期臨床研究，維迪西妥單抗三線治療胃癌ORR達(dá)24.4%，中位PFS為4.1個(gè)月，中位OS為7.9個(gè)月。此外，針對(duì)經(jīng)過(guò)二線及以上系統(tǒng)化療的尿路上皮癌患者，維迪西妥單抗治療顯示出良好的療效和生存獲益，ORR達(dá)50%，OS達(dá)14.2個(gè)月，mPFS達(dá)5.1個(gè)月。

       （三）DS-8201：亮眼數(shù)據(jù)技驚四座

       Enhertu（DS-8201）是HER2ADC領(lǐng)域的杰作，由第一三共和阿斯利康聯(lián)合研發(fā)。DS-8201創(chuàng)造了許多奇跡，可謂憑借一己之力改變了ADC領(lǐng)域許多舊觀念。最值得一提的是，DS-8201的DAR高達(dá)8，即每個(gè)抗體分子偶聯(lián)8個(gè)細(xì)胞 毒 藥物，這打破了DAR應(yīng)控制在2-4的傳統(tǒng)設(shè)計(jì)理念。高DAR搭配中等**Payload的組合，不僅可以更好發(fā)揮抗腫瘤作用，而且脫靶**有望降低。

       DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的選擇兼顧安全性和療效。在payload的選擇上，DS-8201采用了DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑DXd，DXd活性是伊立替康的10倍，與傳統(tǒng)微管蛋白抑制劑相比，DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑優(yōu)勢(shì)較多，包括**較小，半衰期較短，不易在體內(nèi)發(fā)生蓄積；靶標(biāo)數(shù)量較少，在ADC藥物攜帶相同數(shù)量彈頭進(jìn)入細(xì)胞的情況下，DNA抑制劑能發(fā)揮更好的殺傷作用等。

       2019年，DS-8201獲FDA批準(zhǔn)HER2陽(yáng)性乳腺癌適應(yīng)癥。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，在184例接受推薦劑量的患者中，IRC評(píng)估的ORR達(dá)60.9%，其中，CR達(dá)6%，PR達(dá)54.9%，DoR達(dá)14.8個(gè)月。安全性方面，DS-8201存在中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、貧血、間質(zhì)性肺炎等AE?？偟膩?lái)說(shuō)，DS-8201治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的數(shù)據(jù)顯著優(yōu)于T-DM1，但間質(zhì)性肺炎的不良事件在臨床使用時(shí)值得關(guān)注。

       2020年，DS-8201再次斬獲HER2陽(yáng)性胃癌適應(yīng)癥，且數(shù)據(jù)極其亮眼。DESTINY-Gastric01試驗(yàn)顯示，DS-8201三線治療HER2陽(yáng)性胃癌ORR達(dá)40.5%，CR達(dá)7.9%，PR達(dá)11.3，DoR達(dá)11.3個(gè)月。憑借這一數(shù)據(jù)，DS-8201從強(qiáng)者之林脫穎而出，至今尚無(wú)上市藥物足以與之匹敵，當(dāng)然，間質(zhì)性肺炎適應(yīng)癥同樣值得警惕。

       （四）ARX788：非天然氨基定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)

       ARX788國(guó)內(nèi)開(kāi)發(fā)及商業(yè)化權(quán)益歸屬浙江醫(yī)藥子公司新碼生物，引自美國(guó)ADC藥物龍頭企業(yè)AMBRX。ARX788由曲妥珠單抗與AS269偶聯(lián)而成，AS269屬于Auristatins類毒素，**較強(qiáng)。5月18日，ARX788乳腺癌適應(yīng)癥納入突破性治療品種，8月10日，ARX788胃癌Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)完成首例入組。

       ARX788最核心的技術(shù)在于非天然氨基酸定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，可生成DAR為2的ADC藥物，提升藥物的均一性。定點(diǎn)偶聯(lián)是相對(duì)于隨機(jī)偶聯(lián)的概念，由于每個(gè)抗體均擁有數(shù)個(gè)或更多的氨基酸位點(diǎn)，因此毒素藥物的連接難以控制，DAR的提高削弱了藥物均一性，定點(diǎn)偶聯(lián)的設(shè)計(jì)通常引入兩個(gè)特殊氨基酸位點(diǎn)，更有效地控制抗體與毒素藥物的連接。

       Ambrx非天然氨基酸技術(shù)路線分為三步：第一步在體外合成符合成藥需求的天然氨基酸，第二步在合成酶的作用下，天然氨基酸與特殊tRNA連接，運(yùn)送到核糖體中，第三步tRNA識(shí)別特殊密碼子，精確將天然氨基酸插入到多肽鏈的特定部位。

       （五）A166：賴氨酸定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)

       A166由科倫藥業(yè)控股子公司科倫博泰研發(fā)，是第三代靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物，通過(guò)蛋白酶可裂解Linker將新型毒素分子（Duo-5，微管蛋白抑制劑）定點(diǎn)偶聯(lián)至HER2抗體（曲妥珠單抗）。

       在2021年ASCO上，科倫藥業(yè)公布A166地Ⅰ期臨床研究結(jié)果，有效劑量4.8和6.0mg/kg下，36例可評(píng)估療效的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的ORR分別為59.1%（13/22）和71.4（10/14）；4例可評(píng)估療效的HER2低表達(dá)乳腺癌患者結(jié)果為1例PR，2例SD和1例PD。中位PFS未達(dá)到，4.8mg/kg劑量組中1例患者接受A166治療已經(jīng)超過(guò)19個(gè)月。安全性方面，A166整體良好可控，但存在眼部不良事件。對(duì)于眼**，經(jīng)對(duì)癥治療后，均可恢復(fù)。

       （六）總結(jié)

       受全球創(chuàng)新浪潮的沖擊和ADC藥物的更新迭代，HER2ADC已成為國(guó)內(nèi)ADC領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)最激烈的領(lǐng)域之一，榮昌生物、浙江醫(yī)藥、科倫藥業(yè)、嘉和生物、復(fù)星醫(yī)藥等均在此布局。除了HER2ADC外，百濟(jì)神州的ZW49是一款HER2×HER2ADC，可同時(shí)結(jié)合HER2的兩個(gè)非重疊表位，有望提升藥物的靶向性。但HER2ADC藥物的研發(fā)并非一帆風(fēng)順，百奧泰的BAT8001已經(jīng)折戟，未來(lái)，布局HER2ADC的相關(guān)企業(yè)一方面需要與時(shí)間賽跑，加速研發(fā)搶先上市；另一方面采取差異化路徑，多適應(yīng)癥布局，在乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌等適應(yīng)癥上多點(diǎn)突破。

       責(zé)任編輯：三七