一、背景

       特發(fā)性肺纖維化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）是一種病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確的、罕見的、慢性進(jìn)行性、纖維化性的一種間質(zhì)性肺病。病變主要局限于肺部，好發(fā)于中老年男性，其肺組織學(xué)病理和或胸部高分辨率CTHRCT特征性地表現(xiàn)為尋常型間質(zhì)性肺炎（Usual Interstitial Pneumonia，UIP）。

       其臨床特征是局限于肺間質(zhì)間隙的漸進(jìn)性瘢痕或纖維化，導(dǎo)致肺功能喪失并最終死亡。表現(xiàn)的癥狀包括干咳、勞累性呼吸困難和疲勞。在疾病晚期，隨著血氧水平的降低，皮膚可能會(huì)出現(xiàn)藍(lán)染（發(fā)紺），手指末端可能變厚或棒狀。隨著病情發(fā)展，肺動(dòng)脈高壓和右心衰的征象也會(huì)被觀察到。

       雖然疾病進(jìn)展是可變的，但進(jìn)展性纖維化（疤痕）最終導(dǎo)致死亡，患者診斷后中位生存期僅為3-5年。

       特發(fā)性肺纖維化患者潛在的嚴(yán)重并發(fā)癥包括肺動(dòng)脈高壓（Pulmonary Hypertension）、胃食管反流?。℅astroesophageal Reflux disease）、阻塞性睡眠呼吸暫停（Obstructive Sleep apnea）和冠狀動(dòng)脈疾?。–oronary Artery Disease）。吸煙、粉塵接觸、某些病毒感染（如巨細(xì)胞病毒、EB 病毒等）、胃食管反流等是IPF的危險(xiǎn)因素，端粒酶基因的某些突變可能與家族性IPF有關(guān)。

       IPF在普通人群中的患病率為2/100 000~ 29/100 000，發(fā)病年齡在中年以上，大量吸煙（>20 包年）的老年男性更多見。2018年5月11日，國家衛(wèi)生健康委員會(huì)等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，特發(fā)性肺纖維化被收錄其中。

       IPF的治療目標(biāo)是緩解癥狀，提高生活質(zhì)量，減緩或停止疾病進(jìn)展，提高生存率。強(qiáng)的松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸（NAC）已經(jīng)開始用于治療IPF的相關(guān)癥狀，但通常不會(huì)顯著增加預(yù)期壽命。肺移植是某些患者的一種選擇，可以提高生活質(zhì)量和預(yù)期壽命。其他緩解癥狀的治療包括氧療和肺康復(fù)。

       二、IPF相關(guān)靶點(diǎn)

       1、轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）

       TGF-β家族成員包括TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3，參與炎癥、創(chuàng)面愈合、細(xì)胞外基質(zhì)積累、骨形成、組織發(fā)育、細(xì)胞分化和腫瘤進(jìn)展等。轉(zhuǎn)化生長因子β1 （TGF-β1）是驅(qū)動(dòng)組織纖維化的重要因素，可直接激活Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而觸發(fā)促纖維化基因的過表達(dá)。研究表明，TGF-β1/Smad通路的失調(diào)是組織纖維化的重要致病機(jī)制。Smad2和Smad3是促進(jìn)TGF-β1介導(dǎo)的組織纖維化的2個(gè)主要下游調(diào)節(jié)因子，而Smad7作為TGF-β1/Smad通路的負(fù)反饋調(diào)節(jié)因子，阻斷了TGF-β1介導(dǎo)的纖維化。此外，近年報(bào)道微小RNA（miRNA）可調(diào)節(jié)TGF-β1/Smad信號(hào)通路，從而影響組織纖維化進(jìn)程[1]。

       代表藥物：吡非尼酮。已于2008年10月16日首次在日本上市。該藥已在歐盟、中國、美國批準(zhǔn)上市，用于特發(fā)性肺纖維化的治療。

       2、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）

       VEGF是特異作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的一類糖蛋白，以同源二聚體的形式存在，是具高度生物學(xué)活性的促血管生成因子，有強(qiáng)烈的促上皮細(xì)胞增殖作用，能促進(jìn)新血管的形成。VEGF使血管通透性增加；內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、細(xì)胞間相互粘連；改變細(xì)胞外基質(zhì)，構(gòu)建新生血管生長環(huán)境，在血管生成中起誘導(dǎo)和基因調(diào)節(jié)作用[2-3]。VEGF受體主要有三種：VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3，均為酪氨酸激酶受體。VRGFR- 1、VEGFR-2主要在血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，VEGFR -3表達(dá)于淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞外。

       3、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）

       FGF是一類具有廣泛生物學(xué)活性的肽類物質(zhì)組成的龐大的蛋白質(zhì)多肽家族( FGFs）。目前已發(fā)現(xiàn)FGF家族有24名成員。FGF-1（又稱為酸性成纖維細(xì)胞生長因子，aFGF），F(xiàn)GF-2（又稱為堿性成纖維細(xì)胞生長因子，bFGF），屬于擁有廣泛地促細(xì)胞分裂作用的FGF 家族的一員。其參與一系列的生理過程: 包括胚胎發(fā)育、細(xì)胞增生、組織修復(fù)、腫瘤生長和浸潤。FGF-2具有廣譜的核分裂、血管生長和神經(jīng)營養(yǎng)因子的作用[4]。二種結(jié)構(gòu)的生物學(xué)活性范圍相同，并通過作用于同樣的細(xì)胞表面受體群發(fā)揮作用[5]。

       4、血小板衍生生長因子（PDGF）

       PDGF是由多種細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子，它以自分泌或旁分泌的方式作用于組織細(xì)胞，在組織修復(fù)、胚胎發(fā)育、免疫及多種常見疾病中起重要的作用[6]。PDGF通過作用于細(xì)胞膜的專一受體而發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。PDGF最初從血小板中發(fā)現(xiàn)，在損傷早期從血小板α顆粒釋放出來，啟動(dòng)并加速組織創(chuàng)傷修復(fù)。PDGF生物學(xué)活性主要包括：

       （1）趨化活性。

       在創(chuàng)傷早期，可以促進(jìn)周圍細(xì)胞向創(chuàng)傷部位聚集，配合血小板的凝血作用，激活創(chuàng)傷部位的免疫系統(tǒng)，為創(chuàng)傷修復(fù)奠定基礎(chǔ)。

       （2）縮血管。

       在創(chuàng)傷初期，可以刺激創(chuàng)傷部位的毛細(xì)血管迅速收縮，降低創(chuàng)傷部位的血壓與流速，促進(jìn)血液凝固，為創(chuàng)傷修復(fù)創(chuàng)造條件。同時(shí)，PDGF可以誘導(dǎo)受損的上皮細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖，促進(jìn)血管的形成與再生，為創(chuàng)傷修復(fù)提供保證[7]。

       （3）促分裂。

       PDGF通過激活PDGF受體跨膜蛋白傳遞細(xì)胞信號(hào)，刺激停滯于G0/G1期的成纖維細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等多種細(xì)胞進(jìn)入分裂增殖周期[8]。

       （4）參與磷酸酯酶激活與前列腺素代謝。

       PDGF與有受體的細(xì)胞作用時(shí)，能誘導(dǎo)磷酸酰肌醇循環(huán)和花生四烯酸的釋放，促進(jìn)前列腺素、PGI2和PGE2的生成。PGI2和PGE2的增加可能會(huì)加速骨吸收，并增加其擴(kuò)血管以及抗血小板的活性。

       三、抗IPF藥物

       01上市藥物

       （1）吡非尼酮（Pirfenidone）

       Intermune公司研發(fā)的吡非尼酮是一種小分子口服膠原蛋白（Collagen）抑制劑和TGF-β1抑制劑，用于特發(fā)性肺纖維化的治療。2008年10月16日，吡非尼酮獲得日本醫(yī)藥品與醫(yī)療器械局PMDA批準(zhǔn)上市。2011年02月27日，吡非尼酮獲得歐洲藥品管理局EMA批準(zhǔn)。2013年12月25日，吡非尼酮獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局NMPA批準(zhǔn)（國藥準(zhǔn)字H20133375，商品名艾思瑞）上市，2020年國家醫(yī)保乙類。2014年10月15日，吡非尼酮獲得美國食品藥品管理局FDA批準(zhǔn)上市（商品名Esbriet）。

       《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）的 ASCEND 研究（確認(rèn)吡非尼酮治療特發(fā)性肺纖維化的有效性和安全性的評(píng)估）結(jié)果顯示，治療 52 周后，吡非尼酮可以有效減緩特發(fā)性肺纖維化患者疾病的進(jìn)展。在吡非尼酮組，與安慰劑組相比，用力肺活量（FVC）預(yù)計(jì)值的絕 對(duì)下降幅度 ≥ 10% 或者患者死亡的比率相對(duì)減少 47.9%，而 FVC未降低或患者死亡的比率則相對(duì)增加132.5%。同時(shí)，吡非尼酮能夠降低 6 分鐘步行距離減少的幅度，改善IPF患者的無進(jìn)展生存期。并且，吡非尼酮組較安慰劑組在全因死亡率和特發(fā)性肺纖維化相關(guān)死亡率中也表現(xiàn)出了差異顯著，發(fā)生率顯著低于安慰組。

       吡非尼酮?dú)W洲地區(qū)由Roche Registration Gmbh銷售，北京康蒂尼藥業(yè)股份有限公司負(fù)責(zé)中國地區(qū)的銷售，在美國由基因泰克公司負(fù)責(zé)銷售。吡非尼酮2015年-2020年全球銷售的百分比增長率為19.60%。

       （2）尼達(dá)尼布（Nintedanib）

       尼達(dá)尼布（Nintedanib）是由勃林格殷格翰研發(fā)的一種小分子化學(xué)合成藥，為VEGF、FGF、PDGF受體選擇性拮抗劑。2014年10月美國FDA批準(zhǔn)乙磺酸尼達(dá)尼布上市用于特發(fā)性肺纖維化的治療。2014年11月21日，乙磺酸尼達(dá)尼布獲得歐洲藥品管理局EMA批準(zhǔn)。2015年07月03日，乙磺酸尼達(dá)尼布獲得日本醫(yī)藥品與醫(yī)療器械局PMDA批準(zhǔn)上市。2017年09月20日，乙磺酸尼達(dá)尼布軟膠囊獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局NMPA批準(zhǔn)（商品名維加特），2020年國家醫(yī)保乙類。

       與接受安慰劑治療的患者相比，接受尼達(dá)尼布治療的患者中FVC的年下降率顯著降低；患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)與安慰劑相比下降40%；通過SGRQ總評(píng)分測量發(fā)現(xiàn)，尼達(dá)尼布與安慰劑組相比惡化更慢；尼達(dá)尼布組在52周時(shí)出現(xiàn)IPF急性加重的患者數(shù)（2.3%）更少于安慰劑組（13.8%），總死亡率（5.5%）低于安慰劑組的7.8%。

       勃林格殷格翰公司年報(bào)顯示，乙磺酸尼達(dá)尼布軟膠囊2019年的銷售額為16.71億美金，2020年的銷售額為25.25億美金，增長51.1%。

       02臨床在研的抗IPF藥物

       藥渡數(shù)據(jù)顯示，目前尚無上市申請(qǐng)藥物，臨床在研的抗IPF藥物也僅有1例進(jìn)入臨床III期研究階段，其他研究階段的抗IPF藥物研究也寥寥。

       Pamrevlumab是由Fibrogen研發(fā)的是一種全人源單克隆抗體，是一種結(jié)締組織生長因子（CTGF）抑制劑。該藥為中國生物藥一類。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床III期，用于治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥、胰 腺癌和特發(fā)性肺纖維化。2020年11月19日，由Fibrogen Inc。Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg和琺博進(jìn)（中國）醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司在中國大陸開展臨床III期試驗(yàn)（一項(xiàng)評(píng)價(jià)Pamrevlumab治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）有效性和安全性的3期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，CTR20202271），用于治療特發(fā)性肺纖維化。CDE藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)顯示，該臨床試驗(yàn)尚未開始招募。

       在參與肺纖維化的細(xì)胞因子中，結(jié)締組織生長因子（CTGF）能夠刺激成纖維細(xì)胞增殖和膠原的分泌。CTGF是高度保守的即刻早期基因CCN家族成員之一，該家族成員包括CTGF（fisp-12）、Nov、cyr61、WISP-1、WISP-2和WISP-3。該家族的共同結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是具有很高的序列同源性和序列結(jié)構(gòu)的類似性。CTGF生物活性主要表現(xiàn)在（1）促進(jìn)細(xì)胞增殖，加速DNA合成；（2）促進(jìn)血管形成；（3）促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖、刺激細(xì)胞外基質(zhì)的合成；（4）介導(dǎo)細(xì)胞黏附，刺激細(xì)胞遷移；（5）誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在生理狀態(tài)下CTGF的表達(dá)水平較低，而在病理情況下表達(dá)明顯增高。其過度表達(dá)與纖維化或某些增生性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，如：硬皮病、動(dòng)脈粥樣硬化、系統(tǒng)性硬化癥和一些良、惡性腫瘤以及肺、肝、腎、胰 腺等主要器官纖維化、慢性胰 腺炎等[9]。

       鹽酸伊非尼酮（Yinfenidone Hydrochloride）是東陽光藥業(yè)有限公司研發(fā)的TGF-β1抑制劑、膠原蛋白（Collagen）抑制劑。2016年08月23日，由廣東東陽光藥業(yè)有限公司向中國國家藥品監(jiān)督管理局NMPA提交IND申請(qǐng)（化藥1類）（CXHL1600161、CXHL1600162），用于治療特發(fā)性肺纖維化。2018年7月9日美國FDA授予其治療特發(fā)性肺纖維化治療的孤兒藥資格。2021年1月26日在中國大陸開展特發(fā)性肺纖維化的臨床II期試驗(yàn)（CTR20210132）。

       IDL-2965為Indalo Therapeutics研發(fā)的一款小分子雜環(huán)化合物，作用機(jī)制為ITGAV&ITGB1抑制劑、ITGAV&ITGB6拮抗劑和ITGAV&ITGB3拮抗劑。目前該藥物全球最高研發(fā)階段為臨床II期，用于治療非酒精性脂肪肝和特發(fā)性肺纖維化。

       PLN-74809是由Pliant Therapeutics研發(fā)的是一種小分子藥物，是一種ITGAV&ITGB1抑制劑和ITGAV&ITGB6拮抗劑。目前該藥物全球最高研發(fā)階段為臨床II期，用于治療成人呼吸窘迫綜合征、原發(fā)性硬化性膽管炎和特發(fā)性肺纖維化。

       BMS-986263是由北海道大學(xué)和札幌醫(yī)科大學(xué)研發(fā)的是一種生物藥，是一種RNA干擾和Colligin抑制劑。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床II期，用于治療非酒精性脂肪肝和特發(fā)性肺纖維化。

       Romilkimab是由賽諾菲研發(fā)的是一種雙特異性抗體和人源化單克隆抗體，是一種IL13抑制劑和IL4抑制劑。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床II期，用于治療特發(fā)性肺纖維化。

       四、小結(jié)

       雖然吡非尼酮和尼達(dá)尼布的上市給肺纖維化患者帶來了希望，臨床在研的抗IPF藥物也逐漸走進(jìn)大眾的視野，但當(dāng)前特發(fā)性肺纖維化最 大的問題依舊是漏診和誤診。肺纖維化人群中，絕大多數(shù)患者在疾病早期可能沒有任何癥狀，隨著疾病的進(jìn)展，肺功能逐漸惡化，表現(xiàn)出呼吸困難、呼吸急促樣的“窒息感”。一些老年患者經(jīng)常會(huì)忽視呼吸困難的癥狀，認(rèn)為是年齡增大造成的身體不適。當(dāng)患者出現(xiàn)氣促、呼吸困難等癥狀時(shí)已經(jīng)屬于疾病的中晚期，肺通氣功能已經(jīng)被損害至少50%。因此，對(duì)于中年及老年人群，特別是抽煙、反復(fù)咳嗽、氣短、長期接觸粉塵者、有家族史的人更要警惕，應(yīng)該定期到醫(yī)院進(jìn)行肺功能檢查。

       參考文獻(xiàn)

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       [2] 血管內(nèi)皮生長因子的功能與應(yīng)用，生理科學(xué)進(jìn)展，1996年，27（3）：255-257。

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       [4] 成纖維細(xì)胞生長因子的特性與分子功能，生命科學(xué)研究，2005，9（4）：10-13。

       [5] 成纖維細(xì)胞生長因子的生理學(xué)功能及應(yīng)用，重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)，1996，21：162-165。

       [6] PDGF的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)與生物學(xué)效應(yīng)進(jìn)展，實(shí)用醫(yī)藥雜志，2001，14（1）：44-46。

       [7] Hoch R V, Soriano P.Roles of PDGF in animal development[J]．Development，2003, 130:4679-84.

       [8] Bennett NT，Schultz.Growth factors and wound healing.Am J Surg，1993，(166):74-81.

       [9] 高媛，秦軍。結(jié)締組織生長因子(CTGF)與肺纖維化的關(guān)系研究進(jìn)展[J]。臨床肺科雜志，2011,16（4）：601-606.