為了能更好的與靶點結合，在研的藥物分子往往具有較高的脂溶性，也因此導致了多數(shù)藥物水溶性降低，這將不利于其溶解和吸收。據(jù)報道，30%的市售藥物和70%的候選化合物都屬于BCS II類藥物（低溶解度，高滲透性）。因此提高并長時間維持該類藥物在胃腸道中的表觀溶解度，進而改善其絕 對生物利用度的問題亟待解決。

       無定形固體分散體（amorphous solid dispersion, ASD）近年來備受關注。在2005-2020這十五年間，F(xiàn)DA已批準25個ASD藥物上市。

       ASD指藥物以無定形狀態(tài)且分子水平分散在聚合物載體中，通過藥物-聚合物相互作用穩(wěn)定無定形藥物。由于處于熱力學高能態(tài)的無定形藥物較其晶型而言具有更高的表觀溶解度，因此其ASD制劑可以顯著改善難溶性藥物的體外溶出行為與體內(nèi)吸收情況。

       01

       ASD制備技術比較

       常見的ASD制備技術主要是噴霧干燥法和熱熔擠出法，但是這些技術有其自身的局限性。

       噴霧干燥（spray drying）是將活性藥物成分（active pharmaceutical ingredients，APIs）和制備ASD所需的輔料溶解在適宜的溶劑中，再將載藥溶液以細滴的形式噴射到干燥室中，在干燥室中，溶劑接觸到熱空氣后迅速蒸發(fā)，這使得溶解的藥物短時間內(nèi)無法成核生長，最終得到了均勻分散的ASD制劑。

       不難看出，噴霧干燥技術需要兼顧藥物和聚合物在有機溶劑中的溶解度，并且所用溶劑需具有適宜的揮發(fā)性。

       以黑色素瘤治療藥物維羅非尼為例，其難溶于常規(guī)的有機溶劑，但在二甲基甲酰胺（DMA）中溶解度超過500 mg/mL，然而，DMA的沸點高達166 °C，不適用于噴霧干燥技術，殘留溶劑還會帶來潛在的安全性與環(huán)境污染問題。

       熱熔擠出技術（hot melt extrusion，HME）是指將藥物、增塑劑或聚合物等輔料在熔融狀態(tài)下混合，以一定的壓力、速度和形狀擠出形成產(chǎn)品的技術。

       制備ASD的過程中需要關注熔點、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和組分粘度這些關鍵參數(shù)。熱熔擠出技術不適用于將熔點高于200 ℃的難溶性藥物制備成ASD，因為這不僅需要更高的擠出機溫度，降低載藥量，而且考慮到聚合物粘度和降解情況，常見聚合物的可擠壓窗口均不大于200 °C。

       因此，為了解決ASD的制備問題，拓寬可制備成ASD的藥物范圍（如熔點高，對熱不穩(wěn)定或難溶于有機溶劑中的藥物），一項新穎的基于摩擦力和剪切力產(chǎn)熱進而制備ASD的Kinetisol技術逐漸發(fā)展了起來。

       圖1. Kinetisol、熱熔擠出和噴霧干燥技術適用藥物對比

       02

       Kinetisol技術簡介

       Kinetisol設備的樣品混合室含高速旋轉(zhuǎn)軸，轉(zhuǎn)軸上附有多組攪拌葉。當物料被投入樣品混合室后，攪拌葉隨轉(zhuǎn)軸高速旋轉(zhuǎn)（> 1000 rpm），迫使腔室內(nèi)的物料相互摩擦，并與腔壁和攪拌葉相撞，產(chǎn)生強烈的摩擦力和剪切力，導致混合室內(nèi)溫度迅速升高。

       溫度監(jiān)測探頭可以實時、快速地反饋混合室內(nèi)樣品的溫度，在達到規(guī)定的加工溫度后，發(fā)出信號并打開位于腔室底部的門，通過離心力將處于熔融狀態(tài)的物料排出混合室。通常將熔融物壓至一個扁平的圓盤上，以最 大限度地擴大樣品的表面積，繼而傳熱并淬火。樣品冷卻后可通過過篩或其他手段進一步降低粒徑，從而達到理想的溶出與吸收效果。

       Kinetisol樣品混合室簡圖如圖2所示。Kinetisol技術中攪拌葉的旋轉(zhuǎn)速度比熱熔擠出高一個數(shù)量級，并且加工時間比熱熔擠出短一個數(shù)量級，通常只有不到20秒，物料在高溫下暴露的時間通常少于5秒，如采用Kinetisol制備伊曲康唑無定形固體分散體時，加熱時間和受熱量明顯低于熱熔擠出技術，如圖3所示，因此Kinetisol技術可以用于將高熔點藥物、熱不穩(wěn)定組分以及難溶于有機溶劑的材料制備成ASD，極大地拓寬了制劑空間。

       圖2. Kinetisol的樣品混合室簡圖

       圖3. 采用熱熔擠出和KinetiSol制備伊曲康唑ASD的體系總熱暴露的溫度和時間對比圖

       03

       使用Kinetisol制備ASD的具體案例

       氫化可的松（Hydrocortisone）是一種短效的糖皮質(zhì)激素，熔點為220 ℃。研究人員發(fā)現(xiàn)，使用熱熔擠出技術制備無定形氫化可的松時，高溫將導致藥物發(fā)生氧化降解。將氫化可的松分散在共聚維酮中，分別采用熱熔擠出法和Kinetisol法制備其無定形固體分散體，由于后者降低了加工溫度，縮短了加工過程中的停留時間（總時間不超過30秒，在高于130 ℃的溫度下停留5秒），因此制備的氫化可的松-共聚維酮無定形固體分散體更加穩(wěn)定。

       地拉羅司（Deferasirox）是一種口服鐵螯合劑，主要用于治療2歲及以上由于輸血造成的慢性鐵過載疾病以及10歲及以上非輸血依賴性地中海貧血（NTDT）患者的慢性鐵過載治療，2005年在美國首次上市，市售商品為Exjade?和Jadenu ?，2020年銷售額高達6.53億美元。

       地拉羅司是一種弱酸性藥物，熔點為263 ℃，水溶性呈pH依賴性，在胃酸中溶解度差（<0.01 mg/mL，37 ℃），pH 7.5的環(huán)境中水溶解度也僅為0.167 mg/mL，臨床上給藥劑量高達40 mg /kg，約30%的患者吸收較差。

       為了提高地拉羅司在對治療無響應患者群體中的生物利用度，研究人員利用Kinetisol將該藥制備成了物理穩(wěn)定的無定形固體分散體。體外溶出實驗表明，隨著溶出介質(zhì)pH值的改變（1.1-6.8），Exjade ?和Jadenu ?中地拉羅司8 h的溶出量僅為25%，而ASD中的溶出量高達80%。比格犬體內(nèi)吸收數(shù)據(jù)表明，用Kinetisol制備的地拉羅司ASD片（Formulation 3011、Formulation 3012），在比格犬體內(nèi)的藥物暴露量較Exjade ?和Jadenu ?更是提高了3倍之多。

       圖4.比格犬空腹口服地拉羅司ASD片（Formulation 3011、Formulation 3012）、Exjade?和Jadenu ?后的血藥濃度-時間曲線

       維羅非尼（Vemurafenib）為ATP競爭性及可逆性BRAF抑制劑，是BRAF V600E突變陽性的黑色素瘤患者的標準一線治療方案。維羅非尼是BCS II/IV類藥物，水溶性差（< 2 μg/mL）導致其難以被吸收，因此市售的維羅非尼（Zelboraf ?）為通過反溶劑沉淀法制備的無定形固體分散體片，即便如此，該ASD片仍然具有嚴重的食物效應和高變異性，患者每日需服用1920 mg藥物，極大地降低了用藥的依從性，而采用Kinetisol技術制備的維羅非尼-醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯無定形固體分散體，其大鼠血藥濃度峰值（Cmax）和藥時曲線下面積（AUC0-24h）是Zelboraf ?2倍和2.5倍，如圖5所示，生物利用度較原研制劑進一步提高。

       圖5. SD雄鼠口服維羅非尼MBP（Zelboraf?）和KSD混懸液（Kinetisol dispersion）的血藥濃度-時間曲線

       04

       使用Kinetisol技術制備的ASD藥物總結

       隨著難溶性藥物數(shù)量的增加，如何通過制劑手段，如將難溶性藥物制備成無定形固體分散體以有效增溶并改善其吸收的需求日益增加。

       傳統(tǒng)的熱熔擠出和噴霧干燥技術受限于熔點、藥物熱穩(wěn)定性或溶解度，而新型的Kinetisol技術則填補了這一空白。

       Kinetisol技術已經(jīng)證明了其在處理高熔點、難溶于有機溶劑或熱不穩(wěn)定藥物和粘性聚合物方面的能力，它的發(fā)展將進一步擴大制劑空間。

       參考文獻：

       1. Ellenberger, D. J.; Miller, D. A.; Williams, R. O., 3rd. Expanding the Application and Formulation Space of Amorphous Solid Dispersions with KinetiSol(R): a Review. AAPS PharmSciTech. 2018, 19 (5), 1933-1956.

       2. Ellenberger, D. J.; Miller, D. A.; Kucera, S. U.; Williams, R. O., 3rd. Improved Vemurafenib Dissolution and Pharmacokinetics as an Amorphous Solid Dispersion Produced by KinetiSol(R) Processing. AAPS PharmSciTech. 2018, 19 (5), 1957-1970.

       3. Jermain, S. V.; Lowinger, M. B.; Ellenberger, D. J.; Miller, D. A.; Su, Y.; Williams, R. O., 3rd. In Vitro and In Vivo Behaviors of KinetiSol and Spray-Dried Amorphous Solid Dispersions of a Weakly Basic Drug and Ionic Polymerdagger. Mol Pharm. 2020, 17 (8), 2789-2808.