2021年9月18日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心官網(wǎng)發(fā)布《嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）產(chǎn)品申報(bào)上市臨床風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，征求意見時(shí)限為自發(fā)布之日起1個(gè)月，此指導(dǎo)原則適用于CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品，實(shí)施后有助于降低和有效控制CAR-T類產(chǎn)品上市后的安全性風(fēng)險(xiǎn)，以最 大限度保護(hù)患者。細(xì)胞治療產(chǎn)品的良好療效，將引領(lǐng)生物醫(yī)藥的第三次產(chǎn)業(yè)革命。

       目前，歐美監(jiān)管機(jī)構(gòu)均制定了針對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃相關(guān)指南，如歐盟EMA于2018年發(fā)布的《先進(jìn)治療產(chǎn)品安全和有效性隨訪以及風(fēng)險(xiǎn)控制指南》，而目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)針對(duì)該類產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃的撰寫要求，本文為大家梳理了本指導(dǎo)原則中臨床風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃內(nèi)容并結(jié)合自己的解讀與大家分享。

       PART

       01.

       為何制定CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品專門指南？

       嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）產(chǎn)品：是指通過基因修飾技術(shù)，使用病毒等載體將帶有特異性抗原識(shí)別結(jié)構(gòu)域、鉸鏈區(qū)、跨膜區(qū)、共刺激信號(hào)激活區(qū)等遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)入自體或異體T細(xì)胞形成的。是相對(duì)比較新的一個(gè)領(lǐng)域，對(duì)多種血液腫瘤顯示了較好的臨床效果，對(duì)實(shí)體瘤治療也表現(xiàn)出了較大的治療潛力。

       由于CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品的特點(diǎn)和作用機(jī)制，不同于小分子藥物，也不同于傳統(tǒng)的生物藥，該類產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)較高，在開展臨床試驗(yàn)過程中暴露出了細(xì)胞因子釋放綜合征、免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)**綜合征等如不及時(shí)采取妥當(dāng)?shù)募本却胧┛赡苤旅牟涣挤磻?yīng)。

       除自體來源的CAR-T細(xì)胞外，移植供體來源CAR-T細(xì)胞以及通用型CAR-T細(xì)胞也已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。由于它們的新穎性、復(fù)雜性和技術(shù)特異性，可能會(huì)給患者帶來遠(yuǎn)期的、潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)。

       因此監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)該類產(chǎn)品的對(duì)上市后風(fēng)險(xiǎn)管理要求也與傳統(tǒng)藥品不盡相同，考慮到國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)指導(dǎo)原則，CDE在充分調(diào)研國(guó)內(nèi)外同品種研發(fā)情況以及相關(guān)臨床試驗(yàn)技術(shù)要求基礎(chǔ)上，起草了《嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）產(chǎn)品申報(bào)上市臨床風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》。

       PART

       02.

       風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃政策梳理

       藥品風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃（簡(jiǎn)稱RMP），顧名思義，是為實(shí)施上市后藥品風(fēng)險(xiǎn)管理而制定的計(jì)劃。目前公開發(fā)表的文獻(xiàn)中鮮有對(duì)藥品風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃內(nèi)容撰寫的指導(dǎo)和經(jīng)驗(yàn)介紹，國(guó)內(nèi)多數(shù)藥品研發(fā)、生產(chǎn)企業(yè)撰寫新藥上市后藥品風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃的經(jīng)驗(yàn)非常有限，新《藥品管理法》、《藥品注冊(cè)管理辦法》、《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》等法律法規(guī)層面對(duì)藥品風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃進(jìn)行了規(guī)定，筆者梳理了一下相關(guān)政策：

       (1) 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局CDE腫瘤適應(yīng)證小組于2018 年9月13日發(fā)表電子刊物《抗腫瘤藥物上市申請(qǐng)時(shí)風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃撰寫的格式與內(nèi)容要求》，首次提供了抗腫瘤藥物上市申請(qǐng)時(shí)遞交的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃模板。 后臺(tái)回復(fù)【格式 】可免費(fèi)領(lǐng)取

       (2) 2019年12月1日起實(shí)施新《藥品管理法》經(jīng)國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)制定藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，主動(dòng)開展藥品上市后研究，對(duì)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性進(jìn)行進(jìn)一步確證，加強(qiáng)對(duì)已上市藥品的持續(xù)管理（第77條）

       (3) 2020年7月1日實(shí)施的新《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)持續(xù)開展藥品風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估和控制，制定上市后藥品風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，主動(dòng)開展上市后研究，對(duì)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性進(jìn)行進(jìn)一步確證，加強(qiáng)對(duì)已上市藥品的持續(xù)管理（第40條）。

       (4) 2021年5月13日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)發(fā)布《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》（簡(jiǎn)稱GVP），該規(guī)范將于2021年12月1日起正式施行，這是我國(guó)首部專門針對(duì)藥物警戒設(shè)置的規(guī)范性文件，單獨(dú)設(shè)置藥物警戒計(jì)劃章節(jié)共4條款，明確了藥物警戒計(jì)劃作為藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃的一部分，是描述上市后藥品安全性特征以及如何管理藥品安全風(fēng)險(xiǎn)的書面文件（第96-99條）。

       (5) 2021年7月29日山東省藥品監(jiān)督管理局為指導(dǎo)山東省藥品上市許可持有人制定和實(shí)施藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，根據(jù)《藥品管理法》《**管理法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》等法律法規(guī)規(guī)章及相關(guān)規(guī)定，組織起草了《山東省藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃撰寫指南（征求意見稿）》，現(xiàn)公開征求社會(huì)意見，截止日期2021年8月12日，這是國(guó)內(nèi)首 個(gè)省局發(fā)布的藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃指南。

       PART

       03.

       CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃關(guān)鍵點(diǎn)的解析

       制定RMP的目的是識(shí)別和描述藥物重要的已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)、重要的潛在風(fēng)險(xiǎn)和重要的缺失信息，進(jìn)而提出與風(fēng)險(xiǎn)相匹配的藥物警戒活動(dòng)計(jì)劃和風(fēng)險(xiǎn)最小化措施，以確保其針對(duì)的產(chǎn)品上市后在產(chǎn)品說明書中所描述的情況內(nèi)獲益和風(fēng)險(xiǎn)有令人滿意的平衡。

       當(dāng)前CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品的發(fā)展勢(shì)頭強(qiáng)勁，據(jù)報(bào)道國(guó)內(nèi)目前有兩款CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品獲批上市；其余有近四十個(gè)CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品在臨床試驗(yàn)階段，近十個(gè)已處于關(guān)鍵注冊(cè)臨床試驗(yàn)階段。

       CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品申報(bào)上市風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃的主要內(nèi)容一般包括4部分內(nèi)容，分別是安全性說明、藥物警戒活動(dòng)、上市后有效性研究計(jì)劃、風(fēng)險(xiǎn)最小化措施。CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品申報(bào)上市臨床風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃還應(yīng)參考ICH E2E《藥物警戒計(jì)劃》、《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》以及我國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)布的有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。

       01安全性說明

       安全性說明部分主要包括適應(yīng)癥流行病學(xué)、重要的已確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)、重要的潛在風(fēng)險(xiǎn)、重要的缺失信息等，強(qiáng)調(diào)“重要”二字，重要風(fēng)險(xiǎn)被區(qū)分為“已識(shí)別”和“潛在”兩類。

       理論上，“已識(shí)別”風(fēng)險(xiǎn)至少有以下兩個(gè)特征：①在臨床治療過程中確實(shí)觀察到風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)不良事件；②風(fēng)險(xiǎn)與用藥之間存在明確的因果關(guān)系。如果風(fēng)險(xiǎn)僅為理論推導(dǎo)，或只在非臨床研究中發(fā)生，或者雖有風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)但因果關(guān)系尚不明確，應(yīng)被歸為“潛在”。

       根據(jù)CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品特點(diǎn)、作用靶點(diǎn)和作用機(jī)制，分述各項(xiàng)重要的已確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)，每項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)單獨(dú)列表，其安全性風(fēng)險(xiǎn)可能包括但不限于：

       (1) 與產(chǎn)品的質(zhì)量特征、儲(chǔ)存和分配相關(guān)的對(duì)患者造成的風(fēng)險(xiǎn)

       1）疾病傳播的風(fēng)險(xiǎn)：考慮T細(xì)胞的來源（自體或異體），可能存在與傳染病有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)（如病毒）。

       2）致瘤性的風(fēng)險(xiǎn)：考慮產(chǎn)品特征，所使用整合性載體（如逆轉(zhuǎn)錄病毒或轉(zhuǎn)座子等）將外源基因插入到基因組中可能會(huì)插入到原癌基因附近激活該基因?qū)е禄颊吣[瘤風(fēng)險(xiǎn)增加。

       3）與產(chǎn)品的儲(chǔ)存、運(yùn)輸和分配有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)（如保存、冷凍和解凍過程）、冷鏈或其他類型受控溫度條件被突破的風(fēng)險(xiǎn)、與產(chǎn)品穩(wěn)定性有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，這可能會(huì)影響CAR-T細(xì)胞的生物學(xué)活性進(jìn)而導(dǎo)致治療失敗。

       (2) 與產(chǎn)品活性相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)與產(chǎn)品活性有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)

       如T細(xì)胞激活引起的CRS、ICANS等。

       (3) 與患者基礎(chǔ)疾?。ɑ驖撛诩膊。┗蚺c合并使用其他藥物的相互作用相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)

       1）發(fā)生有害的免疫原性反應(yīng)及其后果（包括過敏反應(yīng)、產(chǎn)生中和抗體等）。

       2）與患者自身情況相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)（如移植物抗宿主病、惡性腫瘤）。

       3）對(duì)患者或供者細(xì)胞進(jìn)行預(yù)期和非預(yù)期基因修飾有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)（如細(xì)胞凋亡、功能改變、惡性腫瘤）。

       4）細(xì)胞分布、遷移和增殖引起的后果。

       5）與伴隨治療相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)（伴隨使用或處理并發(fā)癥時(shí)使用免疫抑制劑等）。

       (4) 與給藥程序和給藥方式有關(guān)的對(duì)患者造成的風(fēng)險(xiǎn)

       1）與手術(shù)操作或產(chǎn)品注射相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。

       2）與注射用醫(yī)療器械有關(guān)的用藥錯(cuò)誤或不當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)。

       3）與產(chǎn)品劑量錯(cuò)誤和/或用藥不當(dāng)?shù)扔嘘P(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。

       (5) 與產(chǎn)品在患者體內(nèi)持久性有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)

       1）出現(xiàn)不良事件時(shí)，挽救措施或藥物的可及性及其風(fēng)險(xiǎn)。

       2）后期并發(fā)癥，尤其是惡性腫瘤和自身免疫性疾病。

       3）診斷或治療之前、目前伴隨或未來可能出現(xiàn)的各種疾病對(duì)CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品的潛在影響。

       (6) 與患者生殖相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)

       由于目前臨床試驗(yàn)中尚未取得此部分信息，理論上可能存在特定的親子風(fēng)險(xiǎn)，后續(xù)可在上市后繼續(xù)收集相關(guān)信息。

       (7) 其它風(fēng)險(xiǎn)示例：

       T細(xì)胞激活引起的細(xì)胞因子釋放綜合征、免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)**綜合征等；

       腫瘤細(xì)胞被快速殺傷引起的腫瘤溶解綜合征；

       遺傳物質(zhì)整合到宿主基因組中、患者長(zhǎng)期處于免疫抑制狀態(tài)誘發(fā)（惡性）腫瘤形成；

       誘導(dǎo)自身免疫或免疫原性反應(yīng)；

       出現(xiàn)移植物抗宿主病或原有移植物抗宿主病加重；

       由于用藥錯(cuò)誤/用藥不當(dāng)而造成傷害等。

       接受CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品前使用化療藥物、單抗等進(jìn)行淋巴細(xì)胞清除治療（清淋）引起不良反應(yīng)也應(yīng)引起特別關(guān)注，如白細(xì)胞降低導(dǎo)致的感染、血小板減少等。

       02藥物警戒活動(dòng)

       藥物警戒活動(dòng)包括常規(guī)藥物警戒活動(dòng)、特殊藥物警戒活動(dòng)等。

       （一）常規(guī)藥物警戒活動(dòng)

       CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品應(yīng)包括不良事件的收集、處理、隨訪、分析評(píng)估；不良事件和定期安全性更新報(bào)告的提交；

       備注：附條件批準(zhǔn)產(chǎn)品按要求開展的臨床試驗(yàn)中對(duì)可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)（SUSAR）和研發(fā)期間安全性更新報(bào)告（DSUR）的提交；對(duì)產(chǎn)品安全性特征的持續(xù)監(jiān)測(cè)。

       （二）特殊藥物警戒活動(dòng)

       為識(shí)別、定性或定量描述CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品的安全風(fēng)險(xiǎn)，補(bǔ)充缺失信息，應(yīng)采取特殊藥物警戒活動(dòng)。包括但不限于：上市許可持有人應(yīng)對(duì)治療中心進(jìn)行評(píng)估認(rèn)證和定期再認(rèn)證；持續(xù)開展針對(duì)接受產(chǎn)品治療患者的長(zhǎng)期安全性隨訪，并通過非干預(yù)性研究收集和評(píng)估CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品在更廣泛人群中的安全性和療效。

       如不需要開展特殊藥物警戒活動(dòng)則直接聲明；如有特殊藥物警戒活動(dòng)，則以活動(dòng)類型而非風(fēng)險(xiǎn)為中心撰寫以下內(nèi)容，語(yǔ)言應(yīng)盡量精簡(jiǎn)。示例如下表：

       (1) 計(jì)劃中/正在進(jìn)行的特殊藥物警戒活動(dòng)

       (2) 已完成/終止的特殊藥物警戒活動(dòng)

       當(dāng)某項(xiàng)特殊的藥物警戒活動(dòng)已經(jīng)完成或被提前終止，則寫入本部分。簡(jiǎn)要介紹已完成/終止活動(dòng)的內(nèi)容和結(jié)果，以及該活動(dòng)的結(jié)論對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分析與管理計(jì)劃帶來的影響。

       3、上市后有效性研究計(jì)劃

       上市后有效性研究計(jì)劃包括附條件批準(zhǔn)要求的強(qiáng)制性有效性研究、監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求的強(qiáng)制性有效性研究、申辦方承諾/計(jì)劃開展的其他有效性研究等。撰寫內(nèi)容示例如下：

       4、風(fēng)險(xiǎn)最小化措施

       風(fēng)險(xiǎn)最小化措施包括常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)最小化措施、額外風(fēng)險(xiǎn)最小化措施等。

       (1) 常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)最小化措施

       常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)最小化措施適用于所有藥物，包括藥品說明書、包裝等。常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)最小化措施根據(jù)所針對(duì)的風(fēng)險(xiǎn)列表示例如下表：

       (2) 額外風(fēng)險(xiǎn)最小化措施

       如不需要額外風(fēng)險(xiǎn)最小化措施則直接聲明；如有額外風(fēng)險(xiǎn)最小化措施，則以活動(dòng)類型而非安全性問題為中心撰寫以下內(nèi)容，語(yǔ)言應(yīng)盡量精簡(jiǎn)，示例如下：

       參考文獻(xiàn)

       [1] http://www.cde.org.cn