6月25日，昂博制藥向港交所遞交招股書，擬在主板掛牌上市。昂博制藥是一家專注于肽類藥物的全球第四大CDMO企業(yè)，幫助全球的各大藥企開發(fā)商業(yè)化生產(chǎn)肽類藥物。昂博制藥已與多家國際領先藥企簽訂了多項藥物合作開發(fā)協(xié)議，這些藥物未來有望陸續(xù)在加拿大，歐盟和美國批準上市。

       近期，昂博的Icatibant（艾替班特）成功在歐盟國家獲得上市銷售批準 (https://www.adalvo.com/article/adalvo-announces-successful-dcp-closure-for-icatibant )，是其業(yè)務發(fā)展的一座重要里程碑。艾替班特是一款特異性的緩激肽B2受體拮抗劑，通過阻斷水腫形成的關鍵介質(zhì)——緩激肽發(fā)揮作用。2008年該藥首次在歐盟被批準用于治療成人遺傳性血管水腫（HAE）的急性發(fā)作，商品名為Firazyr。

       HAE是一種常染色體顯性遺傳的、以反復發(fā)作自限性組織水腫為特征的一種罕見且嚴重的遺傳病。目前，HAE還沒有可治愈的辦法，只能預防和治療HAE急性發(fā)作，盡量減少危及生命的急性發(fā)作次數(shù)。中國的HAE患者大約在5萬人左右，假定其中有25%的患者每年至少出現(xiàn)一次嚴重的急性發(fā)且有能力和機會進行緊急治療，可大致推算出艾替班特在中國的潛在使用量大約1.25~2.5萬支/年。

       數(shù)據(jù)顯示，2020年全球多肽類藥物市場規(guī)模達到628億美元，預計2025年將進一步增加332億美元到960億美元。2020年至2025年的復合年增長率為8.8%。根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，盡管以目前的銷售收入計，多肽類藥物市場僅占全球藥物市場總量的一小部分，但多肽是增長第二快的藥物類別，且預計其市場規(guī)模于2030年將達到1419億美元。

       圖片來源：昂博制藥招股說明書

       1優(yōu)秀的藥物分子“家族”—— 多肽藥物

       1901年，科學家首次從水解實驗中發(fā)現(xiàn)并命名了肽，此后，多肽藥物也拉開了自己的時代序幕。如今，科學界將2~100個氨基酸通過酰胺鍵（-CO-NH-）連接的分子歸屬為肽類，連接氨基酸分子的酰胺鍵也被稱為肽鍵。

       與人類耗時費力尋找靶點所開發(fā)的很多藥物分子不同，多肽類藥物往往天然存在于自然界中，調(diào)節(jié)生命體內(nèi)的各種細胞行為。作為藥物開發(fā)的天然起點，多肽藥物開發(fā)有著巨大的潛力和優(yōu)勢。如今多肽類藥物分子廣泛應用于臨床，與我們的健康息息相關，比如青霉素，胰島素、催產(chǎn)素、降鈣素、生長抑素等都屬于肽類藥物。

       不同肽類藥物對比

       圖片來源：昂博制藥招股說明書

       2多肽藥物研發(fā)進入快速增長期

       肽類藥物因其復雜性及與蛋白質(zhì)生物制藥相似的特性，一般具有較高的進入壁壘。另一方面，與蛋白質(zhì)生物制藥相比，肽類藥物通常生產(chǎn)成本較低且產(chǎn)量較高。因此，全球許多生物技術公司和制藥公司都爭相進入多肽藥物領域，多肽藥物市場逐漸進入上升發(fā)展期。到2020年底，肽藥已經(jīng)成為全球增長速度第二快的藥物類型。

       從產(chǎn)品結(jié)構(gòu)來看，全球肽類藥物市場以治療慢性病、腫瘤以及罕見病等品種為主導。一個極具潛力的大類藥物為用于治療II型糖尿病的GLP-1類似物，目前已經(jīng)上市的品種有利拉魯肽、艾塞那肽、杜拉魯肽等。其中杜拉魯肽2020全球銷售額達50.68億美元。

       3多肽藥物研發(fā)驅(qū)動CDMO蓬勃發(fā)展

       肽類藥物在研發(fā)、生產(chǎn)、監(jiān)管方面與小分子化學藥和生物藥的差異較大，因此，肽類藥物產(chǎn)業(yè)的發(fā)展走出了一條獨立于小分子化學藥和生物藥的新歷程。企業(yè)通常在研發(fā)早期就會選擇與CDMO企業(yè)進行合作，主要有以下原因：

       成本因素：多肽藥物生產(chǎn)工藝的特殊性導致其無法使用小分子藥物和生物藥的研發(fā)、生產(chǎn)設備，一般的新藥研發(fā)企業(yè)布局多肽藥物的數(shù)量往往在1~2個，從成本角度考慮，獨自建立一整套多肽藥物研發(fā)和生產(chǎn)硬件設施就顯得極不合算。

       效率因素和成功率：多肽藥物在藥學研究，包括工藝研究、雜質(zhì)研究、方法研究、結(jié)構(gòu)鑒定等方面，與小分子化學藥、生物藥差別巨大，專業(yè)門檻高，與肽CDMO合作可以在一定程度上降低多肽新藥研發(fā)的風險，加快上市速度。

       合規(guī)性：多肽藥物的特殊性決定其合規(guī)性要求也比較特殊，需要專注于該領域的專家才能降低研發(fā)、生產(chǎn)過程中的風險。而一般的新藥公司不會專門針對多肽這樣的細分領域進行人才儲備，同時研發(fā)和生產(chǎn)體系也不會有針對性地按照多肽藥物合規(guī)性要求進行相應管理。

       CDMO行業(yè)巨大的發(fā)展前景使整個行業(yè)逐漸展現(xiàn)勃勃生機。近年來，無論是肽類藥物還是肽CDMO，都進入了飛速發(fā)展的上升通道。但由于肽CDMO在生產(chǎn)工藝、設備、行業(yè)資源積累等方面對企業(yè)有較高的要求，也帶來了較高的行業(yè)壁壘。目前市場上僅有4家主流的肽CDMO，昂博制藥正是其中一家。

       4昂博制藥成全球第四大多肽CDMO

       昂博制藥自2005年開始運營以來，專注于肽開發(fā)及生產(chǎn)，優(yōu)勢突出，增速又快，目前已經(jīng)成功研發(fā)出各類多肽新藥。據(jù)其招股書數(shù)據(jù)，按2020年的收入計，昂博制藥在全球肽CDMO市場中排名第四，占有3.2%的市場份額。在排名前四的肽CDMO公司中，昂博制藥的收益增長最快，2015年至2020年的復合年增長率為28.6%，為同最  大競爭對手增長率的兩倍以上。

       圖片來源：昂博制藥招股說明書

       2018年、2019年及2020年，昂博制藥來自多肽類CDMO服務的收益分別為3910萬美元、7560萬美元及7380萬美元；占同期收益的84.8%、90.0%及84.7%。位于北美、亞洲、歐洲及其他國家的CDMO客戶分別約占公司收益62.5%、26.2%、10.3%及1.0%。

       2018~2020年昂博制藥營業(yè)收入構(gòu)成

       圖片來源：昂博制藥招股說明書

       5三大優(yōu)勢筑成公司CDMO業(yè)務核心競爭力

       核心團隊經(jīng)驗豐富，能提供藥物研發(fā)一體化服務

       昂博制藥擁有一支由500多名肽類專家、化學家及行業(yè)專業(yè)人員組成的專家團隊，在肽類藥物的開發(fā)及生產(chǎn)方面具有縱向一體化能力，包括研發(fā)服務、非GMP中間體、GMP起始物料、臨床前規(guī)模至商業(yè)規(guī)模的原料藥、藥物制劑及分析開發(fā)與驗證（不包括臨床試驗服務）等。

       規(guī)模化生產(chǎn)技術平臺，低成本高質(zhì)量的定制各類多肽服務

       公司作為CDMO領軍企業(yè)，在軟實力不斷提升的同時也在致力于打造世界一流水平硬實力。目前昂博公司在美國及中國運營16條肽生產(chǎn)線，成為全世界最 大的cGMP肽生產(chǎn)公司之一。配置了1000L的固相反應器和5000L的液相反應器，每年產(chǎn)出肽原料藥超過300kg。

       在設計及改進商業(yè)化肽生產(chǎn)工藝方面具備先進技術能力，以化學合成工藝替代重組工藝，降低肽生產(chǎn)的成本，開發(fā)采用液相及固相合成的聯(lián)合方法專有技術，從而以更高的收益率生產(chǎn)更長、更復雜的肽。

       中美工廠優(yōu)勢明顯，客戶群多元且留存率高

       昂博制藥是全球四大肽CDMO中唯一于美國及中國均有大量業(yè)務的公司。在美國的位于南卡羅萊納州北奧古斯塔的工廠總建筑面積約為82,566平方，主要負責肽CDMO業(yè)務的純化及質(zhì)量保證與控制，以及在研肽類生物等效藥產(chǎn)品及在研肽類生物類似藥產(chǎn)品的研發(fā)。截至2020年12月31日，美國工廠擁有10條肽純化生產(chǎn)線，其設備規(guī)格介于20厘米至100厘米不等。

       中國的工廠則是位于上海，主要負責大規(guī)模生產(chǎn)粗肽，以運往美國作進一步純化。截至2020年12月31日，中國工廠擁有71個規(guī)格介于20升至5,000升的反應器，及6條肽純化生產(chǎn)線，其設備規(guī)格介于8厘米至45厘米。

       截至2020年12月31日，公司已為全球客戶提供了200多個新藥NCE項目。目前公司已服務多元化且強大的客戶群，涵蓋全球領先的制藥及生物技術公司以及前景廣闊的早期生物技術公司。昂博制藥通過新型分子開發(fā)的早期服務與客戶建立合作關系，并逐漸推進到后期的商業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)，客戶的留存率高達80%。多元化本土化的團隊結(jié)構(gòu)有助于公司在海外市場的健康成長，而目前業(yè)務來自海外的公司在國內(nèi)政策方面是備受支持的。

       6肽類藥物開發(fā)齊發(fā)力，業(yè)務增長值得期待

       昂博制藥在CDMO業(yè)務之外，也加入了肽類藥物生物類似藥的開發(fā)中，主要包括以下三類：復雜多肽類仿制藥、緩釋多肽類藥物、GLP-1和胰島素類藥物。

       據(jù)招股書資料顯示，目前就生物等效肽類藥物而言，昂博制藥已連同合作伙伴等名義向FDA提交6項ANDA，向EMA提交2項申請，向CFIA提交1項申請及逾15項其他國際申請。

       現(xiàn)階段，肽類藥物主要用于治療糖尿病和其他代謝性疾病，也有少數(shù)用于治療肌肉骨骼疾病、腫瘤等的肽類藥物獲批上市。據(jù)統(tǒng)計，2020年，全球銷量TOP20的肽類藥物中，用于代謝類疾病的藥物有13種。其中，胰島素相關肽藥物市場規(guī)模達到272億美元，并且預計未來10年將保持3.5%~4.5%的速度增長。

       圖片來源：昂博制藥招股說明書

       昂博已著手準備今年年底前推出商業(yè)化產(chǎn)品。其產(chǎn)品管線中將于近期上市的主要產(chǎn)品還包括特立帕肽、替度魯肽、利拉魯肽，而且基本上都在海外市場進行臨床。

       目前公司的藥物開發(fā)業(yè)務同樣勢頭良好，2018年-2020年，藥物開發(fā)的收入分別為710萬美元、840萬美元、1130萬美元。到目前為止，公司的藥物開發(fā)收入來自合作伙伴支付的里程碑和研發(fā)費用，隨著藥物有望陸續(xù)在加拿大，歐盟和美國批準上市，加上海外市場相對強勁的需求和昂博高額的利潤分成，藥物開發(fā)業(yè)務后續(xù)有望為公司帶來可觀的收入增長。

       近年來，多肽藥物的市場增長率遠高于化藥和生物藥。可這僅僅是起步階段，隨著全球多肽類藥物的重磅品種（如：利拉魯肽，司美格魯肽，德谷胰島素等）專利紛紛到期，國內(nèi)外即將迎來多肽藥物的黃金時期。

       作為較早入局者之一，昂博制藥打破技術和政策壁壘，可以提供涵蓋整個肽生產(chǎn)及開發(fā)過程的綜合服務。專業(yè)的技術團隊能夠研發(fā)出滿足各類市場需求的肽類產(chǎn)品，使公司在激烈的市場競爭中保持領先地位。隨著肽類藥物開發(fā)業(yè)務的持續(xù)向好，公司將迎來黃金發(fā)展期。

       參考資料：

       1. 昂博制藥招股說明書

       專欄作家：小時光

       生化與分子生物學背景，曾從事食管鱗癌的分子分型工作，熟悉各實體瘤的發(fā)病機制和用藥方案?，F(xiàn)以發(fā)現(xiàn)和傳播知識為謀生手段，學無止境，希望自己永遠保持謙虛的心態(tài)和可塑性，和各位同道一起迎接醫(yī)藥領域的黃金時代。