“新藥太難做了，而仿制藥大家都看衰”。那醫(yī)藥行業(yè)還有沒有機會？答案是，機會還有很多。
近10年，美國通過505(b)(2)申請獲批的新藥漸成研發(fā)主力，這就是有機會。“因為我們做新藥都在趕，所以想得不那么周到、不那么全，大家就還有適應癥的機會、劑型的機會、聯合用藥的機會、給藥方式、周期的機會。”
改良型創(chuàng)新藥給了第三方公司一個機會，做已經批準下來的新分子。那么改良型新藥如何立項？如何快速上市？
9月18日，“2021大健康產業(yè)高質量發(fā)展大會暨第六屆中國醫(yī)藥研發(fā)•創(chuàng)新峰會”邀請成都苑東生物制藥股份有限公司副總經理、研發(fā)中心總經理陳洪博士，做了題為《如何加快505(b)(2)研發(fā)使其快速上市》的報告。
01 更高“性價比”，改良型新藥成研發(fā)主力
1984年美國國會通過了《藥品價格競爭和專利期修正案》（Hatch-Waxman Amendment），修訂后的《聯邦食品、藥品和化妝品法案FD&C Act 》505部分為新藥申請?zhí)峁┝巳龡l路徑：
?505(b)(1)：申請包含完整安全性和有效性研究報告
?505(b)(2)：申請包含完整安全性和有效性研究報告，但至少有部分信息引用于非申請者開展，并且申請人未獲得參考或使用權 not conducted by or for the applicant and for which the applicant has not obtained a right of reference。允許引用文獻或FDA對已批準藥品的安全性和/或有效性數據
?505(j) ：申請包含信息證明擬申報藥物與參比制劑有著完全相同的活性成分、劑型、規(guī)格、給藥途徑、標簽信息、質量、特性和適應癥等。
陳洪博士解釋，“505(b)(1)和505(b)(2)申報，唯一不一樣的東西就是信息來源，這是最重要的，一個是借的，一個是自己有的。還有就是專利的認證不一樣，是引用專利還是自己的專利要說清楚。還有BA/BE證據，排他性，內部處理方式也有一點不一樣。”
近10年，美國FDA批準的新藥，40%是505(b)(1)，60%是505(b)(2)，改良型新藥漸成研發(fā)主力。
改良型新藥研發(fā)難度介于源頭創(chuàng)新藥和一般仿制藥之間，優(yōu)勢明顯：與1類新藥相比，改良型新藥的研發(fā)風險較低，投入成本低，還可用于延長產品生命周期，獨占市場紅利；與仿制藥相比，改良型新藥技術或專利壁壘高，生命周期長，回報率高。
與國際相比，我國改良型新藥起步較晚。2016年，國家藥品監(jiān)督管理局（原CFDA）發(fā)布了《化學藥品注冊分類改革工作方案》，對化學藥品注冊分類進行改革，重新定義“新藥”，并將其進一步分為1類新藥（創(chuàng)新藥）和2類新藥（改良型新藥）。
陳洪博士認為，從藥物研發(fā)廣義的角度，做改良型創(chuàng)新藥可以說是中國現階段一個比較好的選擇，因為大部分改良型創(chuàng)新藥是從藥學入手，而我國藥學研究處于較高水平 ，無論是原料藥還是制劑、平臺，都研究得比較透。但我國真正具有臨床意義的改良型創(chuàng)新藥非常少。
02 國內2類新藥申報呈井噴式增長
在政策指引下，我國針對改良型新藥開展的研究逐漸增加，后續(xù)的產品申報數量也在不斷上升。2017年1月初至2021年8月底，CDE共受理了1369個2類注冊受理號，包括新藥申請741個，進口申請494個，補充申請134個。
圖2 2017-2021年CDE受理2類新藥數量（按受理號計）
數據來源：藥智數據
具體來看，2.4類（新適應癥）受理號最多，其次是2.2類（新劑型），2.1類（改晶型）和2.3類（新復方制劑）最少。
2.4 類改良型新藥是新適應癥的申報，在美國新批的適應癥該是屬于新藥，中國不太一樣。從申報的藥品種類來看，主要集中在抗腫瘤藥。這主要是因為新出的抗腫瘤藥物的適應癥只會有條件批準某一種腫瘤，隨著研究的更加深入和治療時間越來越長后，發(fā)現對其他腫瘤也有效，又會再次申報。
2.2 類改良型新藥主要針對新劑型、新工藝等改進，不改變藥物的藥理活性，主要通過劑型的優(yōu)勢體現產品的臨床優(yōu)勢，因此相對較為簡單，且具有很明確的研發(fā)目標。同時因為活性成分未改變，很多改進不需要做大型臨床驗證，只需要通過 BE 試驗證明其藥動學一致即可。在成本方面要小得多，所以申報數量也較多。
2.1 類和 2.3 類改良型新藥申報較少，主要是由于目前國內只有少數藥企具有開發(fā)這類新藥的能力，且這兩類新藥要求做大型臨床研究以證明其療效，研發(fā)時間長、風險相對較大。
03 怎樣開發(fā)出具有臨床優(yōu)勢的改良新藥
開發(fā)有臨床價值的改良型新藥并非易事，需要立項智慧，技術實力以及創(chuàng)新思維。
陳洪博士認為，“我們做東西不在于多，在于精，根據一個產品可以開發(fā)出一系列產品。在505(b)(2)立項的時候，首先掂量掂量自己有什么東西，自己的水平在哪里，自己有哪些人才，以及需要怎么做。根據自己的能力，找準一個點，做大、做深、做全，從一點做到一條線、一個面，把細分的領域、細分的技術、細分的平臺做好做尖就行了。”
立項時，最重要的是可行性研究，制劑的可行性、臨床的可行性以及法規(guī)的可行性?？茖W性的評估最重要，因為做研發(fā)，不做臨床，科學性都不行談臨床就是天方夜譚，然后再談醫(yī)療可行性、監(jiān)管可行性、商業(yè)可行性等其他方面。
505(b)(2)申請應包括哪些內容？具體來講，首先藥品通用名、商品名、規(guī)格、劑型、給藥途徑、發(fā)明人、持證商等信息要搞清楚。然后，即使你沒有安全數據，也要告訴FDA代替的是哪個藥，是根據哪個藥改良的。其次是一些專利信息，如何布局專利很重要。再者，可以用BE/BA數據來做一些支撐。
最后，陳洪博士總結道，“中美法規(guī)的出發(fā)點有所不同。中國強調明顯臨床優(yōu)勢：更有效、更安全、更依從。美國強調研發(fā)成本：引用，專利角度，快速上市，藥的生命周期，最大的回報率。”能否抓住發(fā)展機遇，怎么做，還需要行業(yè)人員共同思考與努力。
責任編輯：琉璃
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