10月9日，上海醫(yī)藥發(fā)布公告，子公司上海信誼與貴州生諾簽訂協(xié)議，以6.9億元的交易金額取得新型抑酸劑X842項目原料藥及制劑在中國區(qū)域的獨(dú)家委托生產(chǎn)和所有適應(yīng)癥的工業(yè)銷售權(quán)。

       X842是一款鉀離子競爭性酸阻滯劑（P-CAB），為全新機(jī)制的新一代抑酸藥物，通過競爭性靶向抑制，同時抑制激活和靜息狀態(tài)質(zhì)子泵，抑酸能力全面優(yōu)于質(zhì)子泵抑制劑（PPI）?？紤]到我國質(zhì)子泵抑制劑超百億元的市場份額，P-CAB有望憑借更好的療效和更長的半衰期，切入抑酸市場，搶奪質(zhì)子泵抑制劑的市場份額，未來市場空間十分廣闊。

       01 P-CAB藥物簡介

       質(zhì)子泵抑制劑（PPI）是一類重要的抑制胃酸分泌藥，也是目前抑制胃酸分泌作用最強(qiáng)的一類藥物，臨床上常用于治療消化道潰瘍、胃食管反流性疾病、消化道出血等。我國已上市的PPI藥物包括奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、艾司奧美拉唑、艾普拉唑等。其中，奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑?qū)儆诘谝淮鶳PI藥物，第一代藥物生物利用度較低，且由于其在肝 臟中通過CYP2C19進(jìn)行代謝，對CYP酶系統(tǒng)有抑制作用，從而影響藥物的半衰期。雷貝拉唑、艾司奧美拉唑、艾普拉唑?qū)儆诘诙鶳PI藥物，生物利用度較高，與其他藥物的相互作用減少，臨床療效更佳。

       PPI類藥物臨床上用量巨大。根據(jù)IQVIA數(shù)據(jù)，2020質(zhì)子泵抑制劑在我國境內(nèi)的銷售金額合計127.7億元。而第二類PPI憑借生物利用度更高、個體差異少、效果好、藥物聯(lián)用限制少等優(yōu)點(diǎn)，正逐步搶占第一代PPI的市場份額。

       盡管PPI在抑酸領(lǐng)域占據(jù)了主導(dǎo)份額，但存在半衰期短、抑酸不足等痛點(diǎn)。有研究表明，半數(shù)以上的胃食管反流病患者接受標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI治療4周后，燒心完全緩解的比例為50%-72%，反流癥狀控制的比例僅為26%-64%。

       鑒于此，科學(xué)家將目光投向了新一代抑酸藥物——鉀離子競爭性酸阻滯劑（P-CAB）。P-CAB可以通過離子形式直接與K+競爭H+/K+-ATP酶上的結(jié)合位點(diǎn)，并同時抑制靜止和激活狀態(tài)的H+/K+-ATP酶，從而有效抑制胃酸分泌。

       與PPI不同，P-CAB的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在：

       1.P-CAB為活性藥物，無須進(jìn)食后的酸激活，藥效發(fā)揮不受餐食影響；

       2.P-CAB半衰期較長，一天僅需服藥一次，病人不容易忘記服藥，藥物依從性提升；

       3.P-CAB快速抑酸，首劑全效。研究表明，P-CAB首次給藥基本可達(dá)到酸抑制作用的峰值。在治療胃食管反流病上，較PPI在短期緩解和長期維持方面表現(xiàn)出更大獲益；

       4.P-CAB不受CYP2C19酶的影響，用藥時無須考慮病人CYP2C19酶基因多態(tài)性的問題。

       02 P-CAB競爭格局

       憑借首劑全效、強(qiáng)效抑酸且不受進(jìn)餐影響等特點(diǎn)，P-CAB藥物正逐漸嶄露頭角。在《2020年中國胃食管反流病專家共識》中，已推薦P-CAB或PPI作為胃食管反流病的首選藥物。目前，日本武田的富馬酸伏諾拉生片是國內(nèi)唯一獲批上市的P-CAB藥物，并于2020年進(jìn)入國家乙類醫(yī)保目錄。新藥方面，山東羅欣藥業(yè)的替戈拉生片于2021年6月遞交NDA申請，柯菲平醫(yī)藥的柯諾拉贊于9月末遞交了NDA申請，揚(yáng)子江藥業(yè)引入的非蘇拉贊目前處于Ⅰ期臨床。

       （1）伏諾拉生（沃諾拉贊，Vonoprazan）是一款鉀離子競爭性酸阻滯劑，由日本武田制藥開發(fā)。2015年，伏諾拉生在日本上市，用于治療與酸相關(guān)疾病，包括反流性食管炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等。2020年，伏諾拉生全球銷售額達(dá)848億日元（約7.94億美元），同比增長16.7%。值得一提的是，武田制藥作為抑酸領(lǐng)域的龍頭企業(yè)，近年來旗下拳頭產(chǎn)品蘭索拉唑、泮托拉唑等藥物銷售額持續(xù)下滑，而伏諾拉生作為新一代抑酸藥物，頂住壓力，逆勢上漲，有望扛起抗酸領(lǐng)域的大旗。

       圖：伏諾拉生全球銷售額（億日元）

       數(shù)據(jù)來源：武田財報

       2019年12月，NMPA批準(zhǔn)了伏諾拉生的上市申請，用于治療反流性食管炎，商品名為沃克。伏諾拉生的獲批基于一項大型phase III臨床研究結(jié)果，該研究為隨機(jī)、雙盲、雙模擬的多中心研究，在4個國家和地區(qū)的56家中心進(jìn)行，共納入481例反流性食管炎患者，其中來自中國大陸患者276例。研究達(dá)到預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)，且伏諾拉生片治療組的粘膜愈合率高達(dá)92.4%，安全性與蘭索拉唑組相似。2020年底，伏諾拉生納入國家醫(yī)保目錄，定價為28元/20mg。

       （2）替戈拉生（LXI-15028，Tegoprazan）是一款鉀離子競爭性酸阻滯劑類藥物，最初由輝瑞公司研發(fā)，2008年授權(quán)給raqualiapharma合作開發(fā)，2014年由raqualiapharma授權(quán)給CJ Healthcare，最終由CJ Healthcare在韓國研發(fā)成功，并于2018年7月獲韓國食品藥品安全部（MFDS）批準(zhǔn)上市。2015年10月，羅欣藥業(yè)與韓國HK inno.N Corporation 達(dá)成協(xié)議，獲得替戈拉生片在中國境內(nèi)獨(dú)家開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)益，目前糜爛性食管炎適應(yīng)癥的上市申請已獲得受理。

       替戈拉生的糜爛性食管炎的Ⅲ期臨床研究為與艾司奧美拉唑的頭對頭試驗(yàn)。研究共納入了261名成人糜爛性食管炎中國患者，按1:1的比例被隨機(jī)分配至試驗(yàn)組（替戈拉生一天一次，每次50mg）和對照組（艾司奧美拉唑一天一次，每次40mg）。結(jié)果顯示，LXI-15028治療8周的累計內(nèi)鏡愈合率非劣于艾司奧美拉唑。

       除了片劑，羅欣制藥還布局了替戈拉生注射劑。2021年6月25日，羅欣藥業(yè)再次與HK inno.N Corporation簽訂協(xié)議，以總計不超過500萬美元的首付款及里程碑付款引入替戈拉生注射劑。

       （3）柯諾拉贊（H008）由柯菲平醫(yī)藥研發(fā)，口服后迅速起效，且可強(qiáng)效持久抑酸，安全性好。兩項多中心隨機(jī)雙盲對照的 III 期臨床研究均達(dá)到所有終點(diǎn)，每日一次口服 20 mg 的柯諾拉贊片，6 周內(nèi)經(jīng)內(nèi)鏡檢查十二指腸潰瘍愈合的受試者比例為 94.44%；8周內(nèi)經(jīng)內(nèi)鏡檢查反流性食管炎愈合的受試者的比例為95.80%。2021年9月30日，柯諾拉贊的上市申請獲得受理。

       （4）非蘇拉贊是（Fexuprazan）一種鉀離子競爭性酸阻滯劑（P-CAB），由韓國大熊制藥研發(fā)。試驗(yàn)結(jié)果表明，經(jīng)非蘇拉贊8周治療的糜爛性食管炎患者黏膜愈合率和耐受性良好，與PPI抑制劑相比，非蘇拉贊表現(xiàn)出更快和更好的胃灼熱緩解，且這種緩解在夜間得以維持。2021年3月，揚(yáng)子江藥業(yè)旗下海尼藥業(yè)以最高22億人民幣的費(fèi)用引入非蘇拉贊在國內(nèi)的權(quán)益，2021年7月啟動Ⅰ期臨床。

       03 小結(jié)

       鉀離子競爭性酸阻滯劑（P-CAB）可以通過離子形式直接與K+競爭H+/K+-ATP酶上的結(jié)合位點(diǎn)，并同時抑制靜止和激活狀態(tài)的H+/K+-ATP酶，從而有效抑制胃酸分泌。憑借首劑全效、強(qiáng)效抑酸且不受進(jìn)餐影響等特點(diǎn)，在PPI抑制劑銷售額持續(xù)下滑的背景下，P-CAB藥物全球銷售額保持了較好的增長勢頭。2020年，伏諾拉生實(shí)現(xiàn)848億日元的全球銷售額，同比增長16.7%，已成為抑酸市場重要的增量抓手。

       聚焦國內(nèi)，武田制藥的伏諾拉生于2019年12月上市，目前已納入醫(yī)保。羅欣藥業(yè)、上海醫(yī)藥、柯菲平醫(yī)藥、揚(yáng)子江藥業(yè)等均深度布局P-CAB創(chuàng)新藥，其中，羅欣藥業(yè)和科菲平醫(yī)藥已遞交了P-CAB藥物的上市申請，羅欣藥業(yè)的替戈拉生片有望率先上市。但仿制藥或給這一賽道帶來新的挑戰(zhàn)，正大天晴、山東新時代、華東醫(yī)藥等十余家企業(yè)布局了伏諾拉生的仿制藥，當(dāng)然，考慮到伏諾拉生在中國的專利將于2026年到期，短期內(nèi)仿制藥仍難以對新藥造成沖擊?？偟膩碚f，與時間賽跑，加速創(chuàng)新藥物的上市進(jìn)程，或許是P-CAB賽道掘金的關(guān)鍵。