PD-1/L1抑制劑后，CD47成為另一個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑中的熱門(mén)靶點(diǎn)，不僅在尚未被PD-1/L1抑制劑顛覆的血液腫瘤治療格局中顯示了療效，同時(shí)，這一控制先天免疫的通路，也成為能與現(xiàn)有適應(yīng)性免疫治療進(jìn)行聯(lián)合的理想方式。全球CD47-SIRPα通路開(kāi)發(fā)處于臨床階段的藥物也已超過(guò)30個(gè)，不僅作為單藥，還期望能成為新的免疫聯(lián)合治療支柱。

       01 CD47-SIRPα 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

       CD47作為天然免疫重要的“免疫檢查點(diǎn)”分子，對(duì)細(xì)胞的遷移、粘附、增殖和凋亡都能發(fā)揮作用。在腫瘤細(xì)胞表面廣泛高表達(dá)，如卵巢癌、胃癌和非小細(xì)胞肺癌，可與巨噬細(xì)胞表面的信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α（SIRPα）結(jié)合并發(fā)出“別吃我”信號(hào)以逃避免疫監(jiān)視。SIRPα的表達(dá)相 對(duì)沒(méi)有CD47那么廣泛，主要存在于骨髓細(xì)胞上，如巨噬細(xì)胞和骨髓樹(shù)突狀細(xì)胞）。除SIRPα外，CD47還會(huì)與整合素、血小板反應(yīng)蛋白-1結(jié)合。

       在靶向CD47-SIRPα信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的策略是目標(biāo)是阻止兩者的結(jié)合，停止癌細(xì)胞向巨噬細(xì)胞發(fā)出的“不要吃我”的信號(hào)。雖然癌細(xì)胞通常有一些現(xiàn)有的前吞噬信號(hào)，但阻斷 CD47 和 SIRPα 結(jié)合不足以觸發(fā)癌細(xì)胞的吞噬作用。相反，需要通過(guò)用額外的“吃我”信號(hào)標(biāo)記癌細(xì)胞來(lái)增強(qiáng)前吞噬信號(hào)。目前還沒(méi)有一款針對(duì)CD47-SIRPα信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的藥物上市。

       用抗 CD47或SIRPɑ抗體可以作為誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞吞噬腫瘤細(xì)胞

       02 靶向CD47

       其中最早進(jìn)入臨床研發(fā)的的是CD47單抗。當(dāng)CD47單抗殺死腫瘤細(xì)胞時(shí)，它們不可避免地引起紅細(xì)胞凝集，并繼發(fā)引起紅細(xì)胞的裂解，貧血和血小板減少癥已成為劑量限制性**因素，CD47單抗藥物在到達(dá)腫瘤細(xì)胞之前就會(huì)被紅細(xì)胞耗盡。目前Forty Seven、新基和Surface Oncology等多數(shù)公司的做法使用IgG4連接Fc端，而不是能引發(fā)強(qiáng)ADCC和CDC效應(yīng)的IgG1型抗體。這種策略雖然能降低抗體對(duì)紅細(xì)胞和血小板的影響，但用IgG4代替IgG1會(huì)大大削弱CD47抗體藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力，這可能也是導(dǎo)致Celgene終止CC-90002臨床試驗(yàn)的原因之一。

       單藥誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷力與IgG亞類(lèi)的選擇有關(guān)

       另有一種方式還未完全摒棄CD47抗體的強(qiáng)效ADCC效應(yīng)，只利用CD47-SIRPα本身的生物學(xué)效應(yīng)來(lái)釋放巨噬細(xì)胞的抗腫瘤潛力。一些公司也采用新的方法，例如ALX Oncology開(kāi)發(fā)的ALX148使用了沒(méi)有生物活性的Fc端；AO-176采用的是IgG2型單抗，可以在酸性微環(huán)境（低PH）中更有效的結(jié)合腫瘤，誘導(dǎo)損傷誘導(dǎo)分子模式（damp）并對(duì)腫瘤直接殺傷。但在這種情況下，CD47藥物必須與其他藥物聯(lián)合使用，尤其是ADCC效應(yīng)能決定巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞吞噬的抗腫瘤藥物，或與PD-1/PD-L1抑制劑能系統(tǒng)性調(diào)節(jié)免疫的藥物，以增加先天性和適應(yīng)性腫瘤免疫反應(yīng)以及細(xì)胞因子的釋放。目前處于臨床階段的主要CD47抗體/融合蛋白藥物主要針對(duì)血液瘤，也有部分處于早期臨床階段的開(kāi)始在實(shí)體瘤進(jìn)行探索。

       臨床階段CD47抗體/融合蛋白藥物

       03 靶向SIRPα

       靶向SIRPα以阻斷CD47-SIRPα檢查點(diǎn)的主要優(yōu)點(diǎn)是SIRPα的組織分布有限，且不在紅細(xì)胞上表達(dá)，這種狹窄的表達(dá)譜減少了與CD47抗體相關(guān)的潛在抗原沉默問(wèn)題，這意味著可以降低實(shí)現(xiàn)最 大受體占用所需的劑量，還可能會(huì)減少相關(guān)貧血等**。然而，由于SIRPα主要在神經(jīng)元和骨髓細(xì)胞中表達(dá)，所以SIRPα單抗需要有一個(gè)失活的Fc區(qū)來(lái)提高安全性，但這也限制了使用SIRPα單抗藥物作為單一療法的可能性。

       Trillium和ALX Oncology引領(lǐng)了SIRPα融合蛋白藥物的研發(fā)，SIRPα-Fc融合由 SIRPα 的胞外域與IgG Fc片段融合而成，與 Fc片段融合有幾個(gè)優(yōu)勢(shì)，首先，能延長(zhǎng)藥物半衰期和提高分子穩(wěn)定性；其次，能保留Fc段介導(dǎo)的效應(yīng)功能。Trillium同時(shí)開(kāi)發(fā)兩款SIRPα融合蛋白，分別為IgG1亞型和IgG4亞型。ALX Oncology的ALX148則采用IgG4亞型。

       Trillium同時(shí)開(kāi)發(fā)兩款不同IgG亞型的SIRPα融合蛋白

       臨床階段SIRPα抗體/融合蛋白藥物

       04 差異化競(jìng)爭(zhēng)

       這個(gè)領(lǐng)域看似很擁擠，但因?yàn)殚_(kāi)發(fā)的技術(shù)差異，使得它們?cè)诓煌m應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)也呈差異化。

       吉利德的magrolimab明顯領(lǐng)先于其競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，并且最有可能成為市場(chǎng)上第一個(gè)CD47抗體。通過(guò)1b期臨床試驗(yàn)的初步療效數(shù)據(jù)獲得了FDA的快速通道資格認(rèn)定，對(duì)于未接受過(guò)治療的高危MDS患者和AML患者，magrolimab治療的總緩解率（ORR）分別為100%和64%，目前正在進(jìn)行magrolimab+阿扎胞苷用于AML一線治療的III期試驗(yàn)，為已經(jīng)陷入治療瓶頸10年的AML帶來(lái)治療機(jī)會(huì)。

       2021年8月，輝瑞宣布以22.6億美元收購(gòu)Trillium Therapeutics公司引起不少關(guān)注，收購(gòu)獲得了兩款潛在同類(lèi)最 佳的SIRPα-Fc融合蛋白TTI-621和TTI-622，兩個(gè)產(chǎn)品均具有單一療法活性。在TTI-621作為單一療法以及與利妥昔單抗（抗 CD20）或Nivolumab（抗 PD-1）聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性或難治性血液系統(tǒng)惡性腫瘤的I期試驗(yàn)中，對(duì)于彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤 (DLBCL) 患者，TTI-621 作為單一療法的 ORR 為 29% (2/7)，TTI-621 +利妥昔單抗的ORR為21%(5/24)。

       由于樣本量相 對(duì)較小很難得出結(jié)論，但CD47+CD20似乎并沒(méi)有改善ORR。同時(shí)，TTI-622單藥用于實(shí)體瘤和血液瘤的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，中期數(shù)據(jù)顯示TTI-622耐受性良好，最 大劑量已爬到18mg/kg ，1b/2期將選擇從8mg/kg 開(kāi)始。由于TTI-622的最 大劑量遠(yuǎn)大于TTI-621的最 大劑量，有可能與TTI-622能達(dá)到更高的受體占優(yōu)率有關(guān)。

       是否單藥就是評(píng)價(jià)的CD47抗體藥物的最 佳標(biāo)準(zhǔn)？值得注意的是，雖然magrolimab和ALX148單藥治療療效不佳，但當(dāng)與利妥昔單抗聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性或難治性CD20陽(yáng)性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤時(shí)，ORR分別為50%和70％。

       AXL公司的SIRPα-Fc融合蛋白ALX148，是最早開(kāi)始聯(lián)用并開(kāi)始在實(shí)體瘤探索的藥物。在去年ASCO上公布了ALX148的I期試驗(yàn)結(jié)果，在單藥爬坡中顯示ALX148耐受性良好，在劑量>=3mg/kg時(shí)達(dá)到接近完全受體占優(yōu)，但單藥活性小，24名可評(píng)估患者中有6名對(duì)穩(wěn)定疾病有最 佳反應(yīng)。因此，未來(lái)的工作重點(diǎn)是開(kāi)發(fā)用于聯(lián)合治療的ALX148。10mg/kg的ALX148與Pembrolizumab/Trastuzumab聯(lián)合于頭頸部鱗狀細(xì)胞癌 (HNSCC)、HER2陽(yáng)性胃癌和NSCLC的試驗(yàn)中。

       ALX148聯(lián)合治療I期試驗(yàn)結(jié)果

       初步結(jié)果顯示在HNSCC隊(duì)列中，10名CPI初治二線治療患者中ORR為40%（n=4），此前Pembrolizumab作為單藥治療HNSCC僅有15%的ORR；在HER2陽(yáng)性胃癌隊(duì)列中，當(dāng)與Trastuzumab聯(lián)合使用時(shí)，19名患者中有4名部分應(yīng)答。當(dāng)與Trastuzumab、ramucirumab、紫杉醇聯(lián)用時(shí)，18名患者中有13名有應(yīng)答。而此前曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇的應(yīng)答率為33%，而雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇的應(yīng)答為28%。10mg/kg的ALX148與派姆單抗聯(lián)合作為非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 的二線或后續(xù)治療，20名患者有1名獲得PR。盡管ALX148組合的樣本量非常小，但這個(gè)結(jié)果令人興奮。目前正在采用類(lèi)似策略的還有天境生物的Lemzoparlimab單藥應(yīng)答率低，但在與阿扎胞苷聯(lián)合的AML/MDS組合試驗(yàn)中“觀察到了非常令人鼓舞的臨床療效信號(hào)”。

       目前也有采取雙抗策略，雙特異性抗CD47包括雙特異性抗體和雙特異性融合蛋白。共同靶向CD47和其他腫瘤特異性抗原可能會(huì)提高CD47靶向抗體的結(jié)合特異性，從而提高安全性和有效性。

       臨床階段CD47雙抗藥物