PART

       01.

       概述

       卡爾曼綜合征（Kallmann Syndrome, KS）是一種以促性腺激素功能減退和嗅覺(jué)減退或缺失為特征的疾病，是特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥（IHH）的一種亞型，占IHH的60%。患者體內(nèi)的睪酮、雌二醇、黃體生成素（LH）和促卵泡激素等性激素水平較低，黃體生成素、促卵泡激素和雌二醇之間的相互作用也受到干擾。

       作為一種遺傳性疾病，有多個(gè)基因與該綜合征有關(guān)。它們位于不同的染色體上，具有不同的遺傳模式。臨床表現(xiàn)為第二性征不發(fā)育和配子生成障礙，以及嗅覺(jué)障礙。男性患者可表現(xiàn)為小睪丸、無(wú)精子發(fā)生、男性第二性征發(fā)育差、無(wú)胡須喉結(jié)、睪酮分泌減少。女性可能有青春期初期發(fā)育，如陰毛生長(zhǎng)和乳房發(fā)育，但這種情況會(huì)停止，不會(huì)自發(fā)出現(xiàn)初潮[1]。此外還可能伴有眼球鏡像運(yùn)動(dòng)、腭裂、腎 臟發(fā)育不全等其他疾病。

       卡爾曼綜合征多累及男性，發(fā)病率男性為1:10000，女性為1/50000-1/60000，男女比例大致為5:1，大多數(shù)病例呈散發(fā)性[2]。2018年5月11日，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)等5部門(mén)聯(lián)合制定了《第一批罕見(jiàn)病目錄》，卡爾曼綜合征被收錄其中。

       PART

       02.

       病因

       在胎兒發(fā)育過(guò)程中，位于嗅上皮的GnRH（促性腺激素釋放激素）神經(jīng)元需要通過(guò)嗅束才能遷徙到下丘腦部位，發(fā)揮正常的生理作用。由于嗅球和嗅束發(fā)育障礙，導(dǎo)致GnRH神經(jīng)元不能夠遷徙到下丘腦區(qū)域，導(dǎo)致下丘腦區(qū)域 GnRH 神經(jīng)元缺乏，不能啟動(dòng)性腺軸的功能。

       卡爾曼綜合征具有很強(qiáng)的臨床表型異質(zhì)性和遺傳異質(zhì)性。除了性腺發(fā)育不良和先天性嗅覺(jué)缺失或減退之外，不同基因型所對(duì)應(yīng)的表型也不盡相同，即使同一基因突變所致的表型也有可能不相同。目前已明確多種基因突變可導(dǎo)致卡爾曼綜合征，如 KAL1、FGFR1、FGF8、GNRHR、PROK2、PROKR2、CHD7等。其中，KAL1突變以X染色體隱性遺傳為主，而FGFR1 和 PROKR2 突變以常染色體顯性遺傳為主。

       PART

       03.

       治療

       目前卡爾曼綜合征患者需要通過(guò)長(zhǎng)期用藥替代治療以維持第二性征與身體內(nèi)激素穩(wěn)態(tài)，提高生活質(zhì)量。該病早期的明確診斷對(duì)正確治療至為關(guān)鍵，年齡越大療效越差。對(duì)于完全或者部分性嗅覺(jué)喪失的患者，目前尚無(wú)有效的治療方法?，F(xiàn)有治療手段主要針對(duì)性腺功能減退開(kāi)展。

       對(duì)于男性卡爾曼患者，治療方案主要有睪酮替代、促性腺激素生精治療和脈沖式GnRH生精治療。雄激素替代治療可促進(jìn)男性化，使患者能夠完成正常性生活和射精，但不能產(chǎn)生精子；促性腺激素治療可促進(jìn)睪丸產(chǎn)生睪酮和精子；脈沖式 GnRH 治療通過(guò)促進(jìn)垂體分泌促性腺激素而促進(jìn)睪丸發(fā)育。

       對(duì)女性卡爾曼患者，無(wú)生育需求時(shí)，予周期性雌孕激素聯(lián)合替代治療，促進(jìn)第二性征發(fā)育。有生育需求時(shí)，可行促性腺激素促排卵治療或脈沖式GnRH治療。

       · 戈那瑞林（Gonadorelin）

       戈那瑞林為人工合成的促性腺激素釋放素，是一種十肽激素類(lèi)GnRHR激動(dòng)劑。我國(guó)于1996年首次批準(zhǔn)馬鞍山豐原制藥有限公司的注射用戈那瑞林上市（H10960063、H10960064），用于鑒別診斷男性或女性由于下丘腦或垂體功能低下所引起的生育障礙，性腺萎縮性的性腺功能不足、乳溢性閉經(jīng)、原發(fā)和繼發(fā)性閉經(jīng)、絕經(jīng)和早熟絕經(jīng)、垂體腫瘤，垂體的器官損傷和事實(shí)上的下丘腦功能障礙等，具有促垂體性腺激素釋放的功能。藥渡網(wǎng)顯示，馬鞍山豐原制藥有限公司的注射用戈那瑞林為全國(guó)獨(dú)家上市產(chǎn)品，該產(chǎn)品國(guó)內(nèi)尚無(wú)其他任何注冊(cè)。

       圖2 注射用戈那瑞林國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)（藥渡網(wǎng)）

       · 注射用絨促性素

       注射用絨促性素為一種促性腺激素藥。對(duì)女性能促進(jìn)和維持黃體功能，使黃體合成孕激素。可促進(jìn)卵泡生成和成熟.并可模擬生理性的促黃體生成素的高峰而促發(fā)排卵。對(duì)男性能使垂體功能不足者的睪丸產(chǎn)生雄激素，促使睪丸下降和男性第二性征的發(fā)育。

       在我國(guó)被批準(zhǔn)用于治療垂體功能低下所致的男性不育、垂體促性腺激素不足所致的女性無(wú)排卵性不孕癥等疾病。我國(guó)目前有麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠、馬鞍山豐原制藥、沈陽(yáng)光大制藥、廣東星昊藥業(yè)等14家藥品生產(chǎn)企業(yè)，共計(jì)49條批準(zhǔn)文號(hào)。

       · GnRH脈沖療法[4]

       根據(jù)《2016 促性腺激素釋放素（GnRH）脈沖治療專(zhuān)家共識(shí)（草案）》，GnRH脈沖治療是利用人工智能控制的微型GnRH輸入裝置，通過(guò)脈沖皮下注射GnRH類(lèi)似物的方式，模擬下丘腦GnRH生理性脈沖分泌模式，從而達(dá)到有效刺激垂體分泌促性腺激素，進(jìn)而促使性腺發(fā)育，分泌性激素及配子生成，獲得生育能力的方法。GnRH脈沖泵由四個(gè)部分構(gòu)成：含有微電子芯片的人工智能控制系統(tǒng)、電池驅(qū)動(dòng)的機(jī)械泵系統(tǒng)、儲(chǔ)藥器、與之相連的皮下輸注裝置。輸液管前端可埋入患者的皮下，在工作狀態(tài)下，泵機(jī)械系統(tǒng)接收控制系統(tǒng)的指令，驅(qū)動(dòng)儲(chǔ)藥器內(nèi)的活塞，按預(yù)定設(shè)置將GnRH類(lèi)似物通過(guò)輸液管輸入皮下。

       GnRH脈沖治療的臨床應(yīng)用始于1982年，主要用于IHH的治療。同期，國(guó)產(chǎn)GnRH脈沖泵即被研制并試用于臨床。受技術(shù)條件限制，在臨床上無(wú)法推廣使用。21世紀(jì)初，具備微型馬達(dá)技術(shù)和特殊研發(fā)的人工智能控制系統(tǒng)的新型脈沖泵體積明顯縮小，并能定時(shí)定量輸注；頻率與劑量可調(diào)；脈沖輸注迅捷精準(zhǔn)；操作方便，安全性高。

       目前我國(guó)批準(zhǔn)上市三款激素注射泵可用于促性腺激素釋放激素（GnRH）的皮下注射使用。

       PART

       04.

       小結(jié)

       多數(shù)罕見(jiàn)病是危及生命的慢性、嚴(yán)重性、遺傳疾病，目前最常見(jiàn)的遺傳病分別是常染色體顯性遺傳病、常染色體陰性遺傳病和X連鎖陰性遺傳病。大多數(shù)罕見(jiàn)病發(fā)病于生命的早期階段，可以通過(guò)婚前、孕前、產(chǎn)前篩查進(jìn)行預(yù)防。

       全球近7000種罕見(jiàn)病中的大部分仍然缺乏有效的治療方法。美國(guó)已批準(zhǔn)600余種罕見(jiàn)病藥品，歐盟批準(zhǔn)100余種[5]。相 對(duì)于歐美，我國(guó)人口基數(shù)龐大，罕見(jiàn)病發(fā)病人數(shù)相 對(duì)更多，但患者可選藥品相 對(duì)歐美地區(qū)更少，治療費(fèi)用更高。2018年5月，國(guó)家衛(wèi)生健康委員等5部門(mén)聯(lián)合公布中國(guó)《第一批罕見(jiàn)病目錄》，目錄收錄121種罕見(jiàn)病，已在我國(guó)上市且有適應(yīng)癥的有50多種。從市場(chǎng)角度看，罕見(jiàn)病用藥市場(chǎng)還是一塊大蛋糕，特別是在國(guó)家鼓勵(lì)新藥創(chuàng)新等利好政策持續(xù)落地的背景下，新藥研發(fā)仍然有廣大的發(fā)展空間。

       參考文獻(xiàn)

       [1] Marie Aln?s, Knut Olav Melle. Kallmann syndrome[J]. Tidsskr Nor Laegeforen. 2019: 139(17).

       [2] 王立芝。卡爾曼（Kallmann）綜合征-家系報(bào)道[J].重慶醫(yī)學(xué)，2009，38（16）：2134-2135.

       [3] 劉夢(mèng)瑩?？柭C合征的遺傳學(xué)研究[D]，2013.

       [4] 促性腺激素釋放素（GnRH）脈沖治療專(zhuān)家共識(shí)（草案），2016。

       [5] 唐彥, 李建濤, 梅丹，等。罕見(jiàn)病藥品預(yù)算影響分析研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)藥學(xué)雜志. 2020, 55（9）：704-708.