注意力缺陷多動(dòng)障礙（Attention Deficit Disorder with Hyperactivity，ADHD）是一種異質(zhì)、復(fù)雜和慢性的神經(jīng)發(fā)育障礙，以注意力不集中、多動(dòng)和沖動(dòng)為特征，最早在三歲時(shí)就可觀察到?；加卸鄤?dòng)癥的兒童和成人表現(xiàn)出與他們年齡不相符的注意力不集中、多動(dòng)和沖動(dòng)。他們通常很難維持正常的人際關(guān)系，難以在學(xué)校、工作場(chǎng)所或其他方面取得成功。成人多動(dòng)癥的癥狀與兒童非常相似，表現(xiàn)為不安、容易分心、注意力難以維持、沖動(dòng)和/或不耐煩。

       他們往往無(wú)法忍受壓力，導(dǎo)致更大的情緒表達(dá)?！?*障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第五版（DSM-5）分類(lèi)系統(tǒng)確定了ADHD的三個(gè)主要亞型：注意力不集中表現(xiàn)、多動(dòng)癥/沖動(dòng)性表現(xiàn)以及綜合表現(xiàn)。

       PART

       0 1.

       ADHD的遺傳學(xué)表現(xiàn)

       2019年，《Nature Genetics》發(fā)表了一項(xiàng)在20183名ADHD患者和35191名對(duì)照者中的全基因組關(guān)聯(lián)薈萃分析，確定了12個(gè)獨(dú)立位點(diǎn)中超過(guò)全基因組意義的變異，發(fā)現(xiàn)了有關(guān)ADHD潛在生物學(xué)的重要新信息[1]。

       與ADHD相關(guān)的12個(gè)基因的全基因組顯著指數(shù)變異結(jié)果

       PART

       0 2.

       ADHD的流行病學(xué)

       2013年全球疾病負(fù)擔(dān)（GBD）研究報(bào)告了近4000萬(wàn)例注意力缺陷多動(dòng)障礙的流行病例，相比1990年描述的流行率增加了13.8%，但年齡標(biāo)準(zhǔn)化流行率略有下降（-0.5%）。根據(jù)已發(fā)表的最新薈萃分析研究，估計(jì)兒童和青少年ADHD的全球患病率為5.9-7.1%，成人為2.5-3.4%。另外，最近的薈萃分析表明兒童和青少年的平均患病率為7.2%。盡管許多研究表明多動(dòng)癥的患病率呈上升趨勢(shì)，但1985年-2012年發(fā)表的135項(xiàng)流行病學(xué)研究的薈萃分析的作者認(rèn)為，在調(diào)整了這些研究的方法差異后，在過(guò)去的三十年里該疾病的患病率仍然保持不變。在一項(xiàng)涉及275500人的67項(xiàng)研究的系統(tǒng)回顧和薈萃分析中，中國(guó)兒童和青少年的ADHD綜合患病率估計(jì)為6.26%。在所有年齡段的男性中，多動(dòng)癥的發(fā)病率都要高得多，男孩被診斷為多動(dòng)癥的比例是女孩的4-9倍。然而，這一統(tǒng)計(jì)數(shù)字可能是誤導(dǎo)性的，因?yàn)榕⒏菀妆憩F(xiàn)為注意力不集中，因此可能比男孩更不容易得到治療。

       PART

       0 3.

       上市藥物

       ADHD治療藥物按照作用機(jī)制主要可以分為中樞興奮藥、去甲腎上腺素再攝取抑制劑以及其他，如α2腎上腺素受體激動(dòng)劑等。需要注意的是，中樞興奮藥鹽酸哌甲酯，屬于第一類(lèi)**類(lèi)藥品。根據(jù)《**藥品和**藥品管理?xiàng)l例》，國(guó)家對(duì)**藥品和**藥品實(shí)行定點(diǎn)生產(chǎn)制度；定點(diǎn)生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)具備相應(yīng)資格；從事**藥品、**藥品生產(chǎn)的企業(yè)，應(yīng)當(dāng)經(jīng)所在地省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)。

       01 中樞興奮藥：

       1955年美國(guó)FDA批準(zhǔn)諾華公司的苯 丙胺衍生物鹽酸哌甲酯（鹽酸哌醋 甲酯，** hydrochloride）上市，用于治療注意力缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）和嗜睡癥。2002年FDA批準(zhǔn)鹽酸右哌甲酯（Dex** hydrochloride）口服片劑上市銷(xiāo)售，2006年批準(zhǔn)鹽酸右哌甲酯的緩釋膠囊上市銷(xiāo)售。作為一種中樞神經(jīng)興奮劑，哌甲酯通過(guò)阻斷突觸前神經(jīng)元對(duì)去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取，以及增加這些單胺物質(zhì)釋放至外神經(jīng)元間隙。

       2021年03月02日，Kempharm公司研發(fā)的一種復(fù)方藥物Serdex**/右哌甲酯（商品名Azstarys）獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于注意力缺陷障礙伴多動(dòng)的治療。

       數(shù)據(jù)來(lái)源：FDA官網(wǎng)

       根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)顯示，國(guó)內(nèi)上市的進(jìn)口藥品為強(qiáng)生公司的鹽酸哌甲酯緩釋片（18 mg、36 mg）。國(guó)產(chǎn)仿制有蘇州第壹制藥有限公司、華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司與通化仁民藥業(yè)股份有限公司的鹽酸哌甲酯片和蘇州第壹制藥有限公司的注射用鹽酸哌甲酯。

       表 鹽酸哌甲酯國(guó)內(nèi)批文

       數(shù)據(jù)來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)

       諾華公司的一項(xiàng)40周隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照多中心療效和安全性研究臨床III期試驗(yàn)（NCT01259492）指出，6個(gè)月的有效期內(nèi)鹽酸哌甲酯緩釋膠囊組治療失敗率（21.3%）顯著低于安慰劑（49.6%），但鹽酸哌甲酯組不良反應(yīng)的百分比較高。由于長(zhǎng)期使用（超過(guò)7周）的有效性尚未在對(duì)照試驗(yàn)中系統(tǒng)地評(píng)估，醫(yī)生應(yīng)定期重新評(píng)估該藥物對(duì)個(gè)體患者的長(zhǎng)期有效性。該藥不良反應(yīng)較重，長(zhǎng)期治療期間體重減輕、抑制生長(zhǎng)，長(zhǎng)期濫用可導(dǎo)致明顯的耐受性和心理依賴(lài)，并有不同程度的異常行為，六歲以下兒童禁止使用。

       藥渡數(shù)據(jù)顯示，Johnson & Johnson公司的鹽酸哌甲酯（CONCERTA）2017年-2020年全球銷(xiāo)量年增長(zhǎng)率為-3.37%。Novartis公司的鹽酸右哌甲酯（Ritalin/Focalin）2011年-2017年全球銷(xiāo)量年增長(zhǎng)率為-8.16%

       圖 鹽酸哌甲酯（CONCERTA）年報(bào)-全球銷(xiāo)量（百萬(wàn)美元）

       數(shù)據(jù)來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)

       圖 鹽酸右哌甲酯（Ritalin/Focalin）年報(bào)-全球銷(xiāo)量（百萬(wàn)美元）

       數(shù)據(jù)來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)

       其他中樞興奮藥甲磺酸賴(lài)氨酸安非他命，2007年02月23日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)（商品名Vyvanse）用于ADHD的治療；2019年03月26日獲得日本醫(yī)藥品與醫(yī)療器械局PMDA批準(zhǔn)。2016年01月27日，Neos公司的安非他命的緩釋型口腔崩解片** polistirex（商品名Adzenys xr-odt）獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療注意力缺陷障礙伴多動(dòng)。

       02 去甲腎上腺素再攝取抑制劑

       2002年11月26日年美國(guó)FDA批準(zhǔn)禮來(lái)公司的選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑鹽酸托莫西?。ˋtomoxetine hydrochloride）口服膠囊上市，用于治療注意力缺陷/多動(dòng)障礙。2006年05月12日NMPA批準(zhǔn)其口服溶液劑和膠囊劑兩種劑型國(guó)內(nèi)上市。根據(jù)NMPA，國(guó)內(nèi)有山東百諾醫(yī)藥股份有限公司、天方藥業(yè)有限公司與江蘇正大豐海制藥有限公司的鹽酸托莫西汀膠囊與山東朗諾制藥有限公司生產(chǎn)（上市許可持有人：貴州益佰制藥股份有限公司 ）的鹽酸托莫西汀口服溶液劑仿制藥批準(zhǔn)上市。

       表 鹽酸托莫西汀國(guó)內(nèi)批文

       數(shù)據(jù)來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)

       根據(jù)一項(xiàng)安慰劑與鹽酸托莫西汀的隨機(jī)雙盲IV期臨床試驗(yàn)（NCT00190775，禮來(lái)），與安慰劑治療的患者相比，托莫西汀治療的患者總ADHD癥狀減少25%。2006年10月在兒童和青少年**病學(xué)家會(huì)議上提交的數(shù)據(jù)表明，托莫西汀改善了患有多動(dòng)癥和多動(dòng)癥加閱讀障礙（ADHD+RD）的兒科和青少年患者的癥狀；ADHD組與ADHD+RD組比較，16周時(shí)ADHD癥狀改善率分別為52%和49.2%。2003年5月，一項(xiàng)成人臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，托莫西汀治療的患者在10周急性期所有指標(biāo)均與安慰劑相比有顯著的改善；進(jìn)入延長(zhǎng)期的患者的ADHD癥狀評(píng)分從基線（急性期）的34.5±7.3下降到19.2±11.3。

       美國(guó)**病協(xié)會(huì)在2001年洛杉磯新奧爾良召開(kāi)的會(huì)議上顯示，托莫西汀療效相當(dāng)于哌甲酯。兒童和青少年臨床試驗(yàn)顯示的最常見(jiàn)不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、疲勞、食欲減退、腹痛、嗜睡。成人臨床試驗(yàn)顯示的最常見(jiàn)不良反應(yīng)為便秘、口干、惡心、食欲減退、頭暈、勃起功能障礙、尿潴留。相比于哌甲酯，鹽酸托莫西汀無(wú)藥物依賴(lài)性，但會(huì)導(dǎo)致兒童或青少年自殺意念風(fēng)險(xiǎn)增加。

       藥渡數(shù)據(jù)顯示，鹽酸托莫西汀2011年-2016年全球銷(xiāo)量年增長(zhǎng)率為6.31%，但從2017年開(kāi)始全球銷(xiāo)量繼續(xù)下降，2019年僅為2.425億美金（最高點(diǎn)2016年8.547億美金）。

       圖 鹽酸托莫西汀年報(bào)-全球銷(xiāo)量（百萬(wàn)美元）

       數(shù)據(jù)來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)

       鹽酸維洛沙秦（Viloxazine hydrochloride）是Supernus Pharmaceuticals Inc研發(fā)的一種去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑，2021年04月02日鹽酸維洛沙秦（商品名QELBREE）獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于注意力缺陷障礙伴多動(dòng)的治療。

       一項(xiàng)干預(yù)性、平行分配、隨機(jī)的臨床III期試驗(yàn)（NCT03247517），以評(píng)估12至17歲青少年ADHD患者中兩種低劑量鹽酸維洛沙秦的療效和安全性。接受鹽酸維洛沙秦200 mg和400 mg治療的患者在第6周的ADHD-RS-V評(píng)分與安慰劑組的變化相比分別為-16.0分和-16.5分。接受200 mg和400 mg的患者的療效大小分別為0.47和0.50。一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽的III期臨床試驗(yàn)（NCT03247543），以評(píng)估兩種劑量鹽酸維洛沙秦對(duì)6至11歲ADHD兒童的療效和安全性。

       試驗(yàn)結(jié)果顯示，接受維洛沙秦 200 mg和400 mg治療的患者主要終點(diǎn)分別為-17.6和-17.5（安慰劑-11.7）。在IIb階段的研究結(jié)果中，接受200 mg和400 mg的患者的效果大小分別為0.46和0.49。兩種有效劑量均耐受良好。但需要注意的是，在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，使用鹽酸維洛沙秦治療的兒童患者的自殺想法和行為發(fā)生率高于安慰劑治療的兒童患者。

       03 其他

       千金藤啶堿（Stepholidine）是一種多巴胺受體（DRD1、 DRD2）拮抗劑。1995年01月01日，該藥獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局NMPA批準(zhǔn)用于ADHD的治療。同時(shí)多動(dòng)穢語(yǔ)綜合征、偏頭痛、頭痛也獲得NMPA批準(zhǔn)上市。

       鹽酸胍法辛（Guanfacine hydrochloride）是一種對(duì)α2A受體有優(yōu)先親和力的α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，最初于1981年上市用于治療高血壓。2009年，該藥物在美國(guó)被批準(zhǔn)上市用于治療ADHD。

       PART

       0 4.

       其他臨床在研藥物

       鹽酸嗎茚酮（Molindone hydrochloride）為一種多巴胺D2受體（DRD2）拮抗劑，1974年01月18日該藥獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療**分裂癥。

       Supernus Pharmaceuticals公司在Afecta Pharmaceuticals的許可下開(kāi)發(fā)鹽酸嗎茚酮的膠囊制劑用于治療ADHD患者的行為障礙，目前處于臨床III期階段。2014年在美國(guó)因治療ADHD中的沖動(dòng)性攻擊行為而獲得了“快速通道”稱(chēng)號(hào)。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、Ⅱb期臨床試驗(yàn)于2011年11月開(kāi)始。臨床結(jié)果顯示，低劑量和中劑量的鹽酸嗎茚酮達(dá)到了攻擊緩解率的主要終點(diǎn)；在安慰劑組、劑量I組和劑量II組中，沖動(dòng)性攻擊行為的緩解率分別為20%、52%和40%。一項(xiàng)美國(guó)隨機(jī)、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、平行組、劑量范圍、II期（NCT00626236）安全性與耐受性研究顯示，鹽酸嗎茚酮安全且耐受性良好，具有攻擊性關(guān)鍵特征的行為問(wèn)題在最高劑量（40 mg）水平減少了55%。

       Centanafadine hydrochloride是Euthymics Bioscience Inc（大冢制藥的全資子公司）開(kāi)發(fā)的多巴胺再攝取、去甲腎上腺素重?cái)z取及5-羥色胺再攝取三重抑制劑，目前處于臨床III期研究階段。2015年8月，美國(guó)開(kāi)始了一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、多中心、IIb試驗(yàn)（NCT02547428），以評(píng)估Centanafadine hydrochloride對(duì)成人ADHD患者（n=85）的安全性和療效。試驗(yàn)結(jié)果顯示，Centanafadine hydrochloride同時(shí)滿足主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)。一項(xiàng)單盲、一周、安慰劑對(duì)照的II期研究（NCT01939353）結(jié)果顯示，Centanafadine hydrochloride安全且耐受性良好，ADHD癥狀顯著改善，68%的受試者被認(rèn)為有效。

       Aevi Genomic Medicine研發(fā)的代謝性谷氨酸受體激動(dòng)劑Fasoracetam，用于治療ADHD和由一種相關(guān)的22q11.2缺失綜合征（Digeorge綜合征）引起的神經(jīng)**癥狀，目前處于臨床III期研究階段。2017年8月美國(guó)啟動(dòng)了針對(duì)mGluR突變陽(yáng)性基因亞群的兒童和青少年ADHD患者的多中心、兩部分、六周、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、平行設(shè)計(jì)、II期臨床試驗(yàn)（NCT03265119）。數(shù)據(jù)表明，試驗(yàn)未能達(dá)到主要終點(diǎn)，因?yàn)樵诮邮蹻asoracetam治療6周后，A部分或B部分的ADHD-RS降低的主要終點(diǎn)沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)II/III研究（NCT02777931）評(píng)估Fasoracetam在代謝性谷氨酸受體影響的遺傳疾病和ADHD青少年中的功效和安全性。最新結(jié)果顯示，在9個(gè)基因突變的42名患者中（n=18名接受治療的患者，n=24名接受安慰劑治療的患者），89%接受治療的患者（n=16）在SAGA試驗(yàn)中對(duì)Fasoracetam有臨床意義和統(tǒng)計(jì)意義的反應(yīng)。接受治療的患者ADHDRs減少17.6，安慰劑組減少5.9。此外，該藥物在所有劑量下都具有良好的耐受性和安全性。

       鹽酸依地西?。‥divoxetine Hydrochloride）是由禮來(lái)制藥研發(fā)的是一種腎上腺素能吸收抑制劑。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床III期，用于治療注意力缺陷障礙伴多動(dòng)。2009年06月01日，由禮來(lái)制藥在加拿大、波多黎各和美國(guó)等國(guó)家開(kāi)展臨床III期試驗(yàn)（NCT00922636、NCT00965419），用于治療注意力缺陷障礙伴多動(dòng)。2021年08月24日，由蘇州西克羅制藥有限公司在中國(guó)大陸開(kāi)展臨床III期試驗(yàn)（CTR20211990），用于治療注意力缺陷障礙伴多動(dòng)。

       PART

       05.

       結(jié)語(yǔ)

       目前治療ADHD的方法有三種：藥物治療、心理治療和綜合治療[2]。藥物治療已經(jīng)成為ADHD重要的治療方法，應(yīng)當(dāng)遵循早期、正規(guī)、長(zhǎng)期、連續(xù)、全天候和個(gè)體化治療方法以取得良好的治療效果；將提高緩解率、改善患者生活質(zhì)量作為重要的治療目標(biāo)[3]。

       目前批準(zhǔn)上市的治療藥物不良反應(yīng)較大，如成癮性強(qiáng)、自殺意念風(fēng)險(xiǎn)、嚴(yán)重心血管事件等等；并且鹽酸哌甲酯禁止六歲以下兒童使用，這些不利因素極大的限制了臨床治療藥物的使用，不利于ADHD患者的治療。

       未來(lái)，新機(jī)制、低不良反應(yīng)、有差異化的ADHD治療藥物的研發(fā)應(yīng)當(dāng)作為重點(diǎn)研發(fā)目標(biāo)，給藥物研發(fā)企業(yè)和機(jī)構(gòu)帶來(lái)新的契機(jī)的同時(shí)，也為患者提供亟需的新藥。更多ADHD相關(guān)信息，請(qǐng)參閱藥渡數(shù)據(jù)。

       參考文獻(xiàn)：

       [1] Ditte Demontis, Raymond K. Walter, Joanna Martin, et al. Discovery of the first genome-wide significant risk loci for attention deficit/hyperactivity disorder[J]. Nature Genetics, 2019, 51: 63–75.

       [2] 劉桂春，劉雙全，趙曉英。新編心理學(xué)教程[M]。北京：北京郵電大學(xué)出版社，2014：313-316.

       [3]蘭玉梅，楊春松，周曉梅。注意力缺陷多動(dòng)障礙治療藥物的研究進(jìn)展[J]。中南藥學(xué)，2017,15（9）：1269-1271.