打破腫瘤微環(huán)境的保護(hù)壁壘，是抗腫瘤藥物開發(fā)的重要方向。FGFR抑制劑，近3年連續(xù)獲FDA批準(zhǔn)3個(gè)新藥，獲批適應(yīng)癥均為臨床急需，迎來了開發(fā)道路上的多個(gè)里程碑。而從泛抑制劑到單一亞型藥物的開發(fā)，臨床在研品種十余個(gè)，又可見其潛力巨大。不難看出，F(xiàn)GFR絕 對(duì)為當(dāng)下腫瘤領(lǐng)域藥物開發(fā)極熱的靶點(diǎn)之一！

       1、FGFR/靶點(diǎn)重要信息

       腫瘤微環(huán)境重要的組成之一，即為腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞；其與正常纖維細(xì)胞相比，是體積較大的紡錘形間充質(zhì)細(xì)胞；活性受腫瘤細(xì)胞分泌的生長(zhǎng)因子調(diào)控；同時(shí)，其自身還可以分泌成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，即FGF。

       成纖維生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）家族：由22個(gè)配體組成，其中18個(gè)配體通過4個(gè)高度保守的跨膜酪氨酸激酶受體FGFR1-4發(fā)揮作用，配體與受體結(jié)合可促進(jìn)受體二聚化，激活下游信號(hào)傳導(dǎo)通路，如PLC-γ/Ca2+、RAS/MAPK、FRS2/PI3K/AKT及PLC-γ/PKC等通路。這些信號(hào)傳導(dǎo)途徑在多種生理過程如細(xì)胞增殖、分化、遷移和凋亡中均起著至關(guān)重要的作用。

       分布方面：在鱗狀非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌及食道癌中觀察到了FGFR1的擴(kuò)增，在胃癌和乳腺癌中發(fā)現(xiàn)了FGFR2的擴(kuò)增，在膀胱癌、子宮內(nèi)膜癌和肺鱗狀細(xì)胞癌中觀察到FGFR的激活點(diǎn)突變，在多發(fā)性骨髓瘤中觀察到易位、FGFR3的擴(kuò)增和突變。

       圖1.1 乳腺癌中FGFR信號(hào)通路

       （圖片源BBA Reviews on Cancer 2021）

       2、FGFR抑制劑/全球?qū)＠暾?qǐng)統(tǒng)計(jì)

       國(guó)內(nèi)有研究人員對(duì)FGFR抑制劑的開發(fā)進(jìn)行過專利申請(qǐng)統(tǒng)計(jì)，通過對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，截至2018年12月1日，國(guó)內(nèi)外FGFR小分子抑制劑相關(guān)化合物專利申請(qǐng)186項(xiàng)；其中，申請(qǐng)量快速增長(zhǎng)期出現(xiàn)于2012年之后；專利權(quán)人方面，國(guó)外是以阿斯利康專利申請(qǐng)數(shù)量相 對(duì)較多，國(guó)內(nèi)是以上海藥物所相 對(duì)靠前。

       圖2.1 1995-2017年/國(guó)內(nèi)外FGFR抑制劑專利申請(qǐng)統(tǒng)計(jì)

       （圖片源：Chinese Journal of New Drugs 2020）

       3、FGFR抑制劑/全球新藥統(tǒng)計(jì)

       針對(duì)FGFR抑制劑的開發(fā)，全球已上市代表藥物相繼為Erdafitinib、Pemigatinib、Infigratinib；III期臨床品種2個(gè)，分別為Rogaratinib和Futibatinib；而II期品種和I期品種就相 對(duì)多一些，共約10個(gè)品種為臨床在研。現(xiàn)在主要介紹開發(fā)階段≥III期臨床的品種，如下。

       ? Erdafitinib（2019）

       開發(fā)公司為Janssen Biotech，是在Astex Therapeutics的許可下（最早可追溯至2008年），上市推出Erdafitinib；該產(chǎn)品的先導(dǎo)是源自一系列的小分子血管生成抑制劑，后開發(fā)為FGFR抑制劑；2018年3月，F(xiàn)DA授予Erdafitinib用于治療尿路上皮癌的突破性療法認(rèn)定，9月楊森向美國(guó)FDA提交新藥申請(qǐng)；2019年4月FDA據(jù)其II期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，加速批準(zhǔn)Erdafitinib上市，用于具FGFR2/3基因突變且經(jīng)鉑基化療后局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌成人患者，這是FDA批準(zhǔn)的首 款針對(duì)FGFR基因突變的轉(zhuǎn)移性膀胱癌的靶向療法。

       除已獲批的臨床適應(yīng)癥外，在研的臨床適應(yīng)癥還有非小細(xì)胞肺癌、胃癌、食管癌、膽管癌、多發(fā)性骨髓瘤等。

       ? Pemigatinib（2020）

       開發(fā)公司為美國(guó)Incyte生物制藥公司，后與我國(guó)的信達(dá)生物共同開發(fā)，2019年11月FDA授予pemigatinib治療成人復(fù)發(fā)性FGFR2基因融合或重排的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者的突破性療法和罕見病用藥，給予優(yōu)先審查資格；2020年4月FDA加速批準(zhǔn)pemigatinib上市，用于既往接受過治療且攜帶FGFR2基因融合或其它重排類型的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌成人患者，是FDA批準(zhǔn)的首 個(gè)膽管癌靶向藥物。該品種對(duì)于FGFR1-4都有很強(qiáng)的抑制活性，對(duì)先前治療過的晚期膽管癌患者所進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，疾病控制率(DCR)高達(dá)82%。

       ? Infigratinib（2021）

       開發(fā)公司為QED Therapeutic，經(jīng)諾華公司許可開發(fā)，是一種口服FGFR1-3選擇性酪氨酸激酶抑制劑，2020年8月中國(guó)聯(lián)拓參與并達(dá)成合作開發(fā)，臨床主要指向化療難治的FGFR2融合型膽管癌，同時(shí)，QED Therapeutic還在開發(fā)FGFR驅(qū)動(dòng)的罕見病，如小兒骨骼發(fā)育不良、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和晚期乳腺癌。2021年5月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)Infigratinib上市，用于既往接受過治療且攜帶FGFR2基因融合或其它重排類型的不可切除局部的晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌成人患者。

       ? Rogaratinib（III期）

       開發(fā)公司為拜耳，是一種泛FGFR激酶抑制劑，為口服片劑，用于治療晚期實(shí)體瘤，包括轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌和轉(zhuǎn)移性乳腺癌。2018年5月，在FGFR陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者中啟動(dòng)了II/III期試驗(yàn)；2020年11月，啟動(dòng)了Rogaratinib聯(lián)合帕博西尼/氟維司群臨床治療FGFR1-3陽(yáng)性、激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者的I期臨床試驗(yàn)。

       ? Futibatinib（III期）

       該品種由Taiho Pharmaceutical及其子公司Taiho Oncology開發(fā)，是FGFR1-4不可逆泛抑制劑，口服用于腫瘤的治療，包括轉(zhuǎn)移性乳腺癌、攜帶FGFR2擴(kuò)增的轉(zhuǎn)移性胃/食管交界處癌癥、具有FGFR1重排的髓系淋巴癌、尿路上皮癌、肝細(xì)胞內(nèi)膽管癌、子宮內(nèi)膜癌或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌。2019年12月，啟動(dòng)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的II期臨床；2020年3月，啟動(dòng)III期臨床；2020年7月，啟動(dòng)1項(xiàng)針對(duì)FGFR2擴(kuò)增的轉(zhuǎn)移性胃癌以及患有FGFR1重排的淋巴癌的II期試驗(yàn)；2021年1月，啟動(dòng)一項(xiàng)針對(duì)晚期/轉(zhuǎn)移性UC患者的II期臨床。

       4、小結(jié)

       綜上，從臨床效果來看，里程碑式的適應(yīng)癥獲批，證實(shí)了FGFR抑制劑的突破性特點(diǎn)；大型藥企的介入，國(guó)內(nèi)藥企的引入，證實(shí)了行業(yè)對(duì)該靶點(diǎn)未來的看好；另國(guó)內(nèi)現(xiàn)已有多家藥企自主研發(fā)的多個(gè)品種進(jìn)入到臨床階段，賽道已經(jīng)開始火熱；故同行還可進(jìn)一步關(guān)注，即亞型的細(xì)化，抑制劑選擇性的增強(qiáng)也是當(dāng)下FGFR抑制劑開發(fā)的重要方向！

       參考文獻(xiàn)：

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       8.European Journal of Medicinal Chemistry. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019