在制藥研發(fā)領(lǐng)域，通往有效、獲批藥物的道路通常都是由一次次的失敗鋪成的，而默沙東和Enanta不久前就因安全風(fēng)險(xiǎn)各自終止了HIV和HBV項(xiàng)目研發(fā)。
日前，默沙東旗下HIV項(xiàng)目的研發(fā)受到重大打擊，在發(fā)現(xiàn)受試者白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低后，該公司宣布暫停開(kāi)發(fā)該公司聲稱(chēng)“非常重要”的MK-8507項(xiàng)目。默沙東一直致力于為HIV患者研發(fā)出將MK-8507與islatravir聯(lián)合使用的每周一次的治療方案，但在一項(xiàng)II期試驗(yàn)中，接受最高劑量MK-8507的患者被發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，而這將可能導(dǎo)致這些患者感染的可能性增加。
盡管默沙東很快指出是MK-8507的原因，但islatravir也可能在其中發(fā)揮了作用。回顧之前用于暴露前預(yù)防(PrEP)的islatravir試驗(yàn)的結(jié)果時(shí)，較高劑量的藥物確實(shí)會(huì)降低患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)，但可以保持在“在正常范圍內(nèi)”。在islatravir和doravirine每天一次聯(lián)合使用的兩項(xiàng)III期試驗(yàn)中，也發(fā)現(xiàn)受試者出現(xiàn)了相同的細(xì)胞計(jì)數(shù)減少的現(xiàn)象，不過(guò)每次發(fā)生這種情況時(shí)，患者的感染率都沒(méi)有增加。
目前，默沙東已在試驗(yàn)中停止給藥，并將繼續(xù)監(jiān)測(cè)161名研究參與者。該公司表示，“仍然對(duì)islatravir的整體發(fā)展充滿(mǎn)信心”，并將繼續(xù)開(kāi)發(fā)該藥物用于其內(nèi)部項(xiàng)目以及與吉利德的合作。兩家公司正在將吉利德lenacapavir和islatravir結(jié)合起來(lái)，試圖制成一種口服和注射的長(zhǎng)效雞尾酒療法。
這一組合療法旨在做為每周一次的治療，如果獲批上市，將大大提高HIV患者服藥的便利性，今年秋天已經(jīng)為此啟動(dòng)了一項(xiàng)II期研究。當(dāng)前的HIV治療方案需要患者終生每日給藥，并且還要嚴(yán)格遵守治療方案才能有效。這也導(dǎo)致了患者經(jīng)常錯(cuò)過(guò)服藥時(shí)間或不完全遵循治療方案，從而導(dǎo)致病毒對(duì)治療產(chǎn)生抵抗力。目前來(lái)看，為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，默沙東還需要繼續(xù)努力。
除了默沙東之外，另一家美國(guó)公司Enanta也感受到了HBV試驗(yàn)計(jì)劃失敗帶來(lái)的刺痛。在第一階段試驗(yàn)后，這家位于馬薩諸塞州生物技術(shù)公司在健康參與者經(jīng)歷了安全信號(hào)后決定暫停EDP-721的研發(fā)，該藥物是一種口服乙型肝炎病毒RNA不穩(wěn)定劑。
不過(guò)這一結(jié)果有點(diǎn)令人驚訝，因?yàn)樗幬锎饲?ldquo;在綜合毒理學(xué)研究中證明其具有臨床前安全性特征”。Enanta首席執(zhí)行官Jay Luly表示，患者安全是Enanta的首要任務(wù)，因此Enanta決定停止進(jìn)一步開(kāi)發(fā)這種化合物。
不過(guò)該公司表示將繼續(xù)致力于為慢性乙型肝炎患者開(kāi)發(fā)功能性治愈方法，并對(duì)核心產(chǎn)品HBV抑制劑EDP-514保持信心，該抑制劑在病毒血癥和NUC抑制的慢性HBV患者的1b期研究中證明了安全和強(qiáng)大的抗病毒活性感染。該公司之前在HCV蛋白酶抑制劑方面的工作被授權(quán)給了艾伯維，后者于2019年以Mavyret的名義獲得批準(zhǔn)上市。
就在上個(gè)月，Enanta還取消了兩個(gè)正在開(kāi)發(fā)的臨床階段NASH治療方法，盡管IIb期數(shù)據(jù)顯示出一些希望。未來(lái)，該公司將工作重點(diǎn)轉(zhuǎn)向繼續(xù)推進(jìn)其HBV核心抑制劑EDP-514，此前的Ib期陽(yáng)性數(shù)據(jù)顯示無(wú)論是單獨(dú)使用還是與NUC療法聯(lián)合使用，該候選藥物都是安全且耐受性良好的。試驗(yàn)中，EDP-514在所有劑量組中都具有強(qiáng)大的抗病毒活性，數(shù)據(jù)支持該藥物做為每日一次的口服給藥方案，還可以為聯(lián)合治療方法提供基礎(chǔ)，幫助實(shí)現(xiàn)慢性HBV患者的功能性治愈。
參考來(lái)源：
1.Safety Signals Force Merck and Enanta to Scrap HIV and HBV Programs
2.Enanta dumps oral hep B program after safety warnings in early test
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