如今，F(xiàn)GFR4抑制劑研究范圍已不僅區(qū)別于其他激酶的選擇，更是深度做到了家族亞型選擇性的提升，基于此，F(xiàn)GFR4抑制劑開發(fā)的速度極快，全球最高階段進入臨床II期已有多個品種。

       1、已上市的FGFR選擇性抑制劑

       最早獲批上市FGFR抑制劑，均為多靶點抑制劑；直到2019年，首 款FGFR選擇性抑制劑Erdafitinib獲批上市，開發(fā)公司為Janssen Biotech，F(xiàn)DA曾認(rèn)定其突破性療法，憑借II期數(shù)據(jù)加速獲批用于具FGFR2/3基因突變且經(jīng)鉑基化療后局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌成人患者，是FDA批準(zhǔn)的第1個針對FGFR基因突變的轉(zhuǎn)移性膀胱癌的靶向藥物。

       次年，Incyte公司開發(fā)的Pemigatinib獲批上市，用于既往接受過治療且攜帶FGFR2基因融合或其它重排類型的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌成人患者，是FDA批準(zhǔn)的首 個膽管癌靶向藥物。

       2021年，QED Therapeutic公司開發(fā)的FGFR1-3選擇性酪氨酸激酶抑制劑Infigratinib獲批上市，用于既往接受過治療且攜帶FGFR2基因融合或其它重排類型的不可切除局部的晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌成人患者。

       雖然上述開發(fā)公司均為國外藥企，但我國的信達生物、聯(lián)拓生物有參與相關(guān)藥物的中國權(quán)益開發(fā)。

       圖1.1 已上市的選擇性FGFR抑制劑

       2、FGF19與FGFR4結(jié)構(gòu)與功能

       成纖維細胞生長因子受體主要有4個亞型，即FGFR1-4，F(xiàn)GFR4是一種酪氨酸激酶，其對應(yīng)的配體主要是成纖維細胞因子19，即FGF19（內(nèi)分泌FGFs）；FGFR4的細胞外結(jié)構(gòu)域由3個免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域(IgI-IgIII)組成，IgII和IgIII支持與配體結(jié)合并確定配體的特異性，基于IgIII區(qū)域的C-末端部分的可變剪接，且FGFR4中目前只發(fā)現(xiàn)IIIc一種亞型；另細胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域，存在體積較小的半胱氨酸。這都是研究者對此選擇性研究的重要信息之一。

       圖2.1 不可逆抑制劑與FGFR4作用的晶體結(jié)構(gòu)（PDB：4XCU）

       FGFR4受體的激活還需要一個跨膜蛋白β-Klotho，其與FGFR4相互作用形成1:1的復(fù)合體，促進FGF19和FGFR4之間的結(jié)合。隨后FGF19與β-klotho和FGFR4的復(fù)合體結(jié)合形成同源二聚體受體復(fù)合物，并發(fā)生自磷酸化，進而激活PI3K/AKT、MEK-ERK、GSK3/β通路，促進腫瘤細胞的增生、上皮細胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、抑制腫瘤細胞凋亡。過表達的FGF19，還可以下調(diào)ROS信號，這是一些藥物耐藥的機制之一。

       圖2.2 FGFR4細胞內(nèi)外信號通路

       （圖片源：Pharmacology & Therapeutics 2020）

       3、臨床直指肝癌？乳腺癌？

       國內(nèi)有總結(jié)性綜述，指出FGFR4抑制劑的開發(fā)主要指向肝癌，這也是大多數(shù)FGFR選擇性抑制劑的重要臨床適應(yīng)癥方向。有研究顯示，在骨骼肌中過表達FGF19的轉(zhuǎn)基因小鼠在其生命早期會發(fā)生多發(fā)性HCC，而其他組織則不會受到影響，初步推斷FGF19通過激活FGFR4增加肝細胞增殖而誘導(dǎo)肝癌。

       另有試驗證明，在培育了敲除FGFR4的FGF19轉(zhuǎn)基因小鼠，發(fā)現(xiàn)只有FGFR4野生型小鼠可以發(fā)展成肝細胞癌。再者，敲低FGF19后降低GSK3β磷酸化以及β-catenin的活性，可抑制細胞遷移和侵襲；敲除或耗盡FGFR4后，F(xiàn)GF19的過表達不能誘導(dǎo)GSK3β/β-catenin活化，也不能改變細胞上皮表型及細胞侵襲遷移的能力，表明FGF19/FGFR4通過激活GSK3β/β-catenin信號通路，促進肝癌發(fā)生上皮細胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)。還有試驗表明，沉默F(xiàn)GFR4后，可抑制TGF-β1誘導(dǎo)肝癌細胞的增殖、侵襲和遷移。

       圖3.1 高表達FGF19-FGFR4靶向晚期肝癌

       （圖片源：Journal of Hepatology 2021）

       而國外，對于FGFR4的臨床適應(yīng)癥，有將重點放到了乳腺癌方向上。如，Pharmacology & Therapeutics (2020)，曾發(fā)表文章《FGFR4: A promising therapeutic target for breast cancer and other solid tumors》，文章指出乳腺癌是最上調(diào)的癌癥類型，與正常的組織相比，F(xiàn)GFR4在約30%的乳腺腫瘤中過表達，在內(nèi)分泌抵抗和/或雌激素受體陽性的腫瘤中作用明顯；另FGFR4表達也與乳腺癌進展、乳腺癌細胞系存活和對化療的耐藥性有關(guān)。

       圖3.2 FGFR4和FGF19在不同腫瘤中的過表達狀態(tài)

       （圖片源：Pharmacology & Therapeutics 2020）

       4、全球在研的FGFR4抑制劑

       從作用方式來區(qū)分，靶向FGFR4的策略有兩種：半胱氨酸的共價結(jié)合，以及利用相 對較小的半胱氨酸殘基產(chǎn)生的亞口袋來實現(xiàn)選擇性。

       進一步從臨床試驗速度來看，進展較快的品種主要有處于臨床II期的諾華公司的Roblitinib、Blueprint Medicines公司的Fisogatinib、處于臨床I期國外公司H3Biomedicine的H3B-6527、Incyte的INCB-62079以及國內(nèi)制藥公司諾誠健華的ICP-105、廣東眾生的ZSP-1241、浙江海正的HS-236、貝達藥業(yè)的BPI-43487、首藥控股的SY-4798等，現(xiàn)簡要介紹如下。

      ? Roblitinib

       開發(fā)公司為諾華，是一種可逆共價FGFR4抑制劑，通過高通量篩選后加以結(jié)構(gòu)修飾改構(gòu)得到，主要是用于治療FGFR4和β-klotho表達的HCC。2014年12月一項國際I/II期試驗在HCC患者中啟動，2015年12月在中國提交臨床試驗申請，2020年8月一項針對晚期實體瘤和HCC的Ib/II期試驗啟動。PS：云頂新耀擁有國內(nèi)開發(fā)權(quán)益。

      ? Fisogatinib

       開發(fā)公司為Blueprint Medicines公司，是一種高選擇性不可逆共價FGFR4抑制劑，該化合物是通過BGJ398、BLU9931層層改構(gòu)而成；2015年開始肝細胞癌的I期臨床，數(shù)據(jù)顯示77例患者中16%客觀緩解，68%疾病控制，49%腫瘤負(fù)荷減少。2019年12月，在中國啟動了與抗PD-L1單抗sugemalimab聯(lián)合用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性HCC的Ib/II期試驗；2020年經(jīng)基石藥業(yè)的設(shè)計決策，臨床進展大大提速。PS：基石藥業(yè)擁有國內(nèi)開發(fā)權(quán)益。

      ? H3B-6527

       開發(fā)公司為H3Biomedicine（Eisai子公司），同樣是基于BGJ398的結(jié)構(gòu)進行改構(gòu)，目標(biāo)是與FGFR4激酶的半胱氨酸進行共價結(jié)合，是一種選擇性的共價不可逆FGFR4抑制劑；當(dāng)前進行的臨床試驗主要指向晚期肝細胞癌。2016年7月，HCC的I期試驗開始，2017年9月，F(xiàn)DA授予治療HCC藥物孤兒藥稱號。

      ? INCB-62079

       開發(fā)公司為Incyte，一種FGFR4選擇性不可逆抑制劑，2017年5月在肝細胞癌和其他實體瘤患者中啟動了I期試驗，該試驗將招募約100名患有FGF19/FGFR4改變的HCC、膽管癌、食道癌、鼻咽癌、嚴(yán)重卵巢癌患者；2019年8月，該藥物被列為專門用于肝癌的開發(fā)。

      ? ICP-105

       開發(fā)公司為諾誠健華，一種口服有效的選擇性FGFR4抑制劑，臨床主要指向與FGFR4通路過度激活的肝細胞癌；2018年9月，啟動晚期實體瘤I期試驗。

      ? ZSP-1241

       開發(fā)公司為廣東眾生制藥與藥明康德，是FGFR4選擇性抑制劑，作為片劑制劑，臨床用于治療肝癌、胃癌、膽管癌、食道癌、結(jié)直腸癌和其他晚期實體瘤。2018年11月，中國啟動治療晚期實體瘤的I期研究。

      ? HS-236

       開發(fā)公司為浙江海正藥業(yè)，一種選擇性FGFR4抑制劑，作為口服膠囊制劑，用于治療晚期實體瘤，主要還是肝細胞癌；2020年12月晚期實體瘤的I期試驗已經(jīng)啟動。

      ? BPI-43487

       開發(fā)公司為貝達，一種口服FGFR4抑制劑，用于治療FGF19陽性的實體瘤，包括肝細胞癌和膽管癌；2021年3月已列入公司官網(wǎng)中晚期實體瘤的I期臨床開發(fā)階段。

      ? SY-4798

       開發(fā)公司為首藥控股，一種FGFR4抑制劑，口服片劑，用于治療FGF19陽性晚期實體瘤；2021年4月中國啟動了晚期實體瘤的I期試驗。

       （注：上述公司排序不分先后）

       參考文獻：

       1.Dark and bright side of targeting fibroblast growth factor receptor 4 in the liver. Journal of Hepatology 2021. doi.org/10.1016/j.jhep.2021.07.029.

       2.FGFR4: A promising therapeutic target for breast cancer and other solid tumors. Pharmacology & Therapeutics 2020. doi.org/10.1016/j.pharmthera.2020.107590.

       3.Design， synthesis and biological evaluation of quinazoline derivatives as potent and selective FGFR4 inhibitors. European Journal of Medicinal Chemistry 2021. doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.113794.

       4.FGFR4:一種有望治療肝癌的靶點. CNKI

       5.FGF19-FGFR4信號通路在肝癌進展中的作用及相關(guān)藥物研發(fā)進展. CNKI

       6.http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html

       7.各大公司官網(wǎng)及年報