在健康細胞中，無數(shù)細胞的動態(tài)過程維持著良好的調節(jié)活性，包括基因表達、能量和代謝穩(wěn)態(tài)、細胞分裂等。這些過程通過細胞信號進行協(xié)調，并通過細胞的通信通道，在細胞內(nèi)和細胞間發(fā)出信號。
這些機制精密的細胞信號通路一旦發(fā)生中斷，將會導致病理狀態(tài)。在癌癥中，調節(jié)信號通路的基因發(fā)生突變或表觀遺傳改變，可以促進腫瘤向惡性轉化。腫瘤細胞可通過觸發(fā)各種病理反應機制，繞過細胞的正常制衡，導致腫瘤細胞不受控制地增殖、避免細胞凋亡、異常分化、上皮-間充質轉化(EMT)、誘導血管生成和炎癥狀態(tài)以及發(fā)生腫瘤轉移。
因此，腫瘤會受到參與細胞信號通信的基因或表觀遺傳元件的損傷的影響，具體表觀為遺傳元件調節(jié)增殖（如生長因子、代謝）、凋亡(如細胞周期檢查點、DNA修復檢查點)、分化、細胞極性和細胞外基質（ECM）建模、血管生成、炎癥和細胞間通信等等。這也導致了研發(fā)人員開始關注在這些生物過程信號通路中相關的癌癥基因；然而，新的候選基因或機制仍在繼續(xù)不斷被發(fā)現(xiàn)和確定。
本文將簡要回顧癌癥中一些比較成熟的細胞信號通路的改變，以及重點關注可供探索的新方向。
增殖/代謝
在穩(wěn)態(tài)條件下，增殖受到營養(yǎng)利用率和生長因子的調節(jié)；然而，癌細胞能夠劫持這些信號通路來維持其不受控制地持續(xù)增殖，不斷增大患者體內(nèi)腫瘤的大小。調節(jié)癌癥的致癌突變代謝包括磷酸肌醇3-激酶(PI3K/AKT/mTOR)、MYC、RAS、HIF-1和Hippo通路，這些突變增強了參與葡萄糖、谷氨酰胺和脂肪的底物轉運體和代謝酶的基因表達，加強了酸代謝，增加能量和構建阻斷癌細胞的供應以及增殖能力。
代謝的另一個方面是指癌癥中的信號傳導通過腫瘤代謝物起作用，如2-羥基戊二酸(2-HG)。異檸檬酸脫氫酶是一種三羧酸循環(huán)的酶，這種酶能夠賦予新形態(tài)的酶活性，改變底物從天然阿爾法-氯戊二酸酯變?yōu)?-HG。隨后，2-HG改變了表觀遺傳學的活性酶，重塑表觀基因組并導致腫瘤細胞朝向惡性轉化。
最近，研究人員又發(fā)現(xiàn)了影響其他信號通路的代謝中間體，如富馬酸對EMT的作用，以及羥基丁酸對Wnt信號通路的作用，后者能夠調節(jié)細胞分化、增殖和遷移。這些例子都說明癌癥信號通路中的連通性，包括學界通常代謝途徑在支持增殖的同時，也可以影響EMT和腫瘤轉移。
細胞周期/DNA修復/凋亡
此外，癌細胞也能夠逃避細胞凋亡，保持繼續(xù)增殖，通常是通過突變或表觀遺傳改變，來調節(jié)細胞周期阻滯和DNA的信號通路實現(xiàn)的。比如，癌細胞不會對來自細胞應激的信號做出反應，舉例來說如果癌細胞不執(zhí)行DNA損傷的信號表達，也就不會執(zhí)行該信號所傳遞的細胞凋亡的任務。長期以來，大量已被試驗驗證的癌癥信號靶點包括腫瘤抑制因子p53、BRCA1/2和TGF-beta，最近新研發(fā)的候選基因還包括DNA修飾蛋白ATRX、ATM、RAD5，以及周期蛋白依賴性激酶(CDKs)，它可以控制細胞周期的過渡。
分化/腫瘤胞外基質重塑/轉移
癌癥細胞通常潛藏著擴散到遠離原發(fā)腫瘤部位的能力，這一過程也被稱為腫瘤轉移，腫瘤轉移通常在臨床上與較差的患者預后直接相關。調節(jié)細胞信號通路的突變或表觀遺傳變化極性（即不對稱形狀細胞的方向性）和細胞間發(fā)生粘附，都會促進腫瘤細胞發(fā)生腫瘤胞外基質（ECM）重塑和轉移。因此，人體內(nèi)參與發(fā)育和分化的基因損傷（如 Hedgehog、Notch and Wnt）就有可能導致各種癌癥。研究人員也新發(fā)現(xiàn)了其他的相關基因，尤其是與ECM重塑相關的基因，包括整合素信號，YAP/TAZ 信號傳導和II型跨膜絲氨酸蛋白酶。
血管生成
異常的血管生成也是腫瘤的一種標志體現(xiàn)，它可以利用腫瘤來支持生長和轉移。一些信號通路參與刺激新血管的生長，其中許多屬于受體酪氨酸激酶(RTKs)，它們在細胞增殖和分化中發(fā)揮作用。某些受體酪氨酸激酶會較大程度地影響血管生成信號通路，并與癌癥高度相關，最顯著的是VEGFR、FGF2、DGFR和一些趨化因子。趨化因子可與受體結合后，通過炎性細胞趨化和免疫激活在炎癥反應中發(fā)揮作用。
炎癥
炎癥和腫瘤浸潤性免疫細胞的改變是癌癥的典型特征之一。免疫細胞通過趨化因子和細胞因子發(fā)出信號。在癌癥患者中，免疫信號的改變會導致慢性炎癥、腫瘤生長和新生血管。近年來，新的炎癥信號通路被認為與癌癥發(fā)生有關，其中包括先天免疫通路環(huán)GMP-AMP合成酶(cGAS)干擾素基因的刺激因子。
cGAS可感知來自病毒感染或衰老/凋亡細胞的雙鏈DNA，啟動IFN-gamma反應。cGAS-STING信號具有抗腫瘤和致瘤特性；在早期階段，腫瘤DNA可以激活抗原提呈細胞，如樹突狀細胞，刺激 cGAS-STING信號和免疫細胞介導的癌癥清除。然而，在后期，慢性cGAS刺激活抑制IFN-gamma的產(chǎn)生并誘導一種有免疫抑制作用的環(huán)境。
癌癥信號轉導的另一個新興方向是焦亡，這是一種由炎癥小體激活誘導的炎癥細胞死亡，導致腫瘤增殖、侵襲和轉移。同樣，這些炎癥信號通路與其他細胞過程的相互作用(如增殖)，更加突出了癌癥中細胞信號通路的整體連通性。
細胞間的通信方式
腫瘤細胞與它們轉移到的靶器官進行細胞間的長距離通信。外泌體和細胞外囊泡(ev)做為最近熱點關注的媒介，可以導致細胞發(fā)生增殖、轉移和EMT。外泌體和細胞外囊泡可通過從細胞內(nèi)體出芽并在細胞外釋放，并攜帶如RNA、蛋白質和代謝物。在癌癥中，由于它們會對腫瘤特征產(chǎn)生影響，外泌體和細胞外囊泡可以做為診斷和預后的生物標志物。
細胞信號網(wǎng)絡
如前所述，由于多個基因及其下游靶點對腫瘤特征存在多種效應，因此突變或表觀基因組的改變可以破壞多個通道的細胞信號傳導，包括代謝中細胞信號的交叉和表觀遺傳學或炎癥發(fā)生。隨著腫瘤轉移的出現(xiàn)，大規(guī)模、大數(shù)據(jù)方法有望來解決這個問題，包括轉錄組學、表觀基因組學和蛋白質組學。與癌癥中的信號傳導關聯(lián)性較高的是磷酸化蛋白質組學，它可以表征活性激酶組，即系統(tǒng)中存在的信號激酶的累積。
動力學組分析揭示了許多尚未確定分子特征的候選基因，它們也可能與癌癥有關（如假激酶）。動力學組的研究還可能被用于開發(fā)癌癥治療，并擴展到個人。個性化醫(yī)學細胞信號網(wǎng)絡的另一個關鍵方面是構建一個框架來理解藥物的開發(fā)抵抗腫瘤的機制。這種方法不是關注特定的信號傳感器，而是試圖揭示所有參與耐藥性進展的潛在候選藥物，有望研發(fā)克服這一問題的方法。
除了信號激學組本身，還有非編碼RNA(ncRNA)轉錄組網(wǎng)絡，它在其他生物過程中調節(jié)信號癌癥的轉導。ncRNA連接到已知的蛋白質信號分子和通路，如腫瘤抑制因子p53和Hippo，以及谷氨酰胺分解和癌癥代謝等，同時ncRNA也可能參與腫瘤耐藥性的進化。
參考文章：
TN_Listicle_Cancer Cell Signaling_2021_1_3_translate
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