新藥研發(fā)“九死一生”，恒瑞能否突圍？

       萬春醫(yī)藥核心品種普那布林在美國上市遭拒，暴跌60%，市值跌至不到2億美元。合作方恒瑞也受到牽連，股價隨之下跌。

       新藥研發(fā)風險大，充滿諸多不確定性，短時期內業(yè)績承壓……萬般無奈下，恒瑞的創(chuàng)新轉型也在“靈活”。

       普那布林上市申請被拒，13億合作或否受影響？

       2021年12月1日晚間，萬春醫(yī)藥發(fā)布公告稱，普那布林治療化療引起中性粒細胞減少癥（CIN）的上市申請收到美國FDA的完全回復函（CRL）。

       FDA在審評意見中指出，僅一個注冊臨床研究（普那布林106三期臨床研究）的數(shù)據(jù)不足以充分證實普那布林的臨床價值，還需要第二個對照注冊臨床研究來提供充分的證據(jù)支持關于預防化療引起的中性粒細胞減少癥的NDA（新藥申請）?；谀壳暗臄?shù)據(jù)，F(xiàn)DA無法批準該項NDA。

       普那布林是萬春醫(yī)藥開發(fā)的First-In-Class新藥，是一種選擇性免疫調節(jié)微管結合劑(SIMBA)，能夠用于預防化療引起的中性粒細胞減少癥(CIN)以及治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)和其他實體瘤的臨床開發(fā)。

       2020年6月，萬春醫(yī)藥宣布普那布林用于化療引起的重度中性粒細胞減少癥(CIN)的PROTECTIVE-2III期臨床試驗中期分析達到主要研究終點。此后，普那布林又相繼獲得NMPA、FDA突破性療法認定。

       公開資料顯示，萬春醫(yī)藥成立于2010年，公司所有產(chǎn)品均暫未實現(xiàn)商業(yè)化。此次NDA擱淺，無疑影響到萬春醫(yī)藥的普那布林商業(yè)化進程。

       目前，萬春醫(yī)藥正在準備關于FDA審評意見的回復，并計劃申請與FDA召開溝通會。萬春醫(yī)藥聯(lián)合創(chuàng)始人、董事長兼首席執(zhí)行官黃嵐博士也公開表示，公司堅信普那布林與G-CSF聯(lián)合應用對提高CIN治療水平具有巨大潛力。同時，公司仍對普那布林聯(lián)合G-CSF預防CIN的療效和安全性數(shù)據(jù)充滿信心，并計劃與FDA保持密切溝通合作，以及考慮增加一項臨床研究。

       而據(jù)《科創(chuàng)板日報》報道，可能是受東歐臨床受疫情影響造成的，需要再做一項驗證性三期臨床研究，預計時間上不會太長，但普那布林CIN適應癥的上市時間會推遲。

       恒瑞與萬春的合作，也是孫飄揚回歸之后的第一個大動作，因此備受關注。2021年8月25日，恒瑞醫(yī)藥與萬春醫(yī)藥子公司大連萬春簽署《增資入股協(xié)議》和《普那布林產(chǎn)品合作協(xié)議》，恒瑞醫(yī)藥擬以自籌資金入股大連萬春，并獲得在大中華地區(qū)的聯(lián)合開發(fā)及獨家商業(yè)化普那布林的權益。

       根據(jù)協(xié)議，恒瑞醫(yī)藥將支付萬春布林首付款加里程碑費用總額不超過13億元，其中一次性支付萬春布林首付款2億元，并在達到相應的研發(fā)里程碑和商業(yè)化里程碑時向萬春布林支付總額不超過11億元的費用。

       據(jù)了解，目前恒瑞已向大連萬春支付了2億元首付款，尚未開展任何關于普那布林的臨床研究。關于《增資入股協(xié)議》所約定的擬向大連萬春進行的1億元股權投資，公司尚未繳款，股權也未交割。

       恒瑞在今日的公告中指出，關于產(chǎn)品后續(xù)研發(fā)計劃以及合作事項，雙方近期將進一步協(xié)商。

       買買買，恒瑞“下血本”搞研發(fā)

       恒瑞今年不太平，市值蒸發(fā)超3000億元。今年中報出來之后，營收增速創(chuàng)下自2003年以來新低。前段時間，恒瑞第三季報公布，營收和凈利增速雙雙下滑；前三季度凈利潤增速轉負，這是其自2010年以來凈利潤首次負增長。

       業(yè)績低迷的主要原因是受國家和地方帶量采購的影響，恒瑞的仿制藥銷售下滑所致。在仿制藥方面，第三批、第四批集采涉及的品種已經(jīng)執(zhí)行集采價，興業(yè)證券預計，恒瑞第五批集采涉及的大品種也陸續(xù)開始執(zhí)行集采價，為仿制藥收入帶來較大壓力。

       而在創(chuàng)新藥方面，恒瑞主要產(chǎn)品PD-1自2021年3月1日起開始執(zhí)行醫(yī)保談判價格，降幅達 85%，導致收入增長承壓；此外，其他新獲批的創(chuàng)新藥品種如氟唑帕利、海曲泊帕剛剛上市，正處于爬坡期，短期對收入的貢獻有限。

       至暗時刻，轉型迫切，在研發(fā)策略上，恒瑞重新定義創(chuàng)新和國際化。一是探索全新靶點，承擔更高研發(fā)風險，解決未滿足的臨床需求；二是充分發(fā)掘在研靶點在多種適應癥的潛力，探索全新適應癥；三是在治療疾病領域布局多種不同作用機理的產(chǎn)品，形成互補和增益；四是多種平臺技術支持深度研究，不斷產(chǎn)生全球權益項目；五是加強與生物醫(yī)藥公司的合作，完善管線，加快國際化；六是組建海外臨床團隊，培養(yǎng)內部能力，加快海外臨床開發(fā)與產(chǎn)品上市。

       其中，恒瑞比較頻繁的動作是砸重金從其它藥企買來前景可觀的產(chǎn)品。截止目前，恒瑞今年共引進了4款腫瘤藥物，主要是瓔黎藥業(yè)針對PI3kδ抑制劑YY-20394、大連萬春GEF-H1激活劑普那布林、天廣實針對第三代抗CD20抗體MIL62、基石藥業(yè)抗CTLA-4單克隆抗體CS1002。

       針對外部環(huán)境變化，恒瑞在持續(xù)加碼自有管線研發(fā)投入的同時，也在合作引進上加大了力度，在創(chuàng)新轉型的道路上，恒瑞正加速前進。

       業(yè)內也很理解諸如恒瑞這種國內藥企間授權引進合作，新藥研發(fā)投入大，周期長，風險大，從別家買來快上市的產(chǎn)品，相對于自主研發(fā)，無疑是投資獲得回報較快的一種方式。加上近期CDE關于腫瘤藥臨床研發(fā)指導原則的出臺，也倒逼創(chuàng)新藥企研發(fā)能力與研發(fā)成果往高質量發(fā)展。

       財務總監(jiān)換人，研發(fā)投入資本化避險？

       轉型的迫切和創(chuàng)新本身的“三高”交織也令許多藥企陷入困境之中，眾所周知，醫(yī)藥研發(fā)高投入、高風險、長周期的特點，一款新藥上市之路更是波折。在經(jīng)營層面上，為了讓財報更好看，國內一些醫(yī)藥企業(yè)采取了研發(fā)支出資本化的方式。

       在研發(fā)支出的處理上，一直很保守的恒瑞也在開始轉變，2021年11月19日，恒瑞也發(fā)布公告稱，對于需要臨床試驗的藥品研發(fā)項目，開發(fā)階段支出是指藥品研發(fā)進入Ⅲ期臨床試驗（或關鍵性臨床試驗）階段后的研發(fā)支出，開發(fā)階段支出經(jīng)評估滿足資本化條件時，計入開發(fā)支出。

       無獨有偶，近日，一篇題為《微芯生物財務激進護航再融資》的文章也劍指微芯生物的研發(fā)投入資本化過重，采取了激進的研發(fā)投入會計處理政策。對此，微芯生物專門發(fā)布了澄清公告稱，公司研發(fā)支出資本化會計政策與同行業(yè)公司不存在重大差異，且該會計政策在公司上市前后均保持一致。

       2021年上半年和2020年上半年，微芯生物研發(fā)投入資本化比例分別為43.17%和39.85%，同行業(yè)上市公司中，貝達藥業(yè)、特寶生物、信立泰等在研發(fā)投入資本化方面占比都不低。

       而對于研發(fā)投入資本化一事，11月29日晚間，恒瑞收到上交所監(jiān)管工作函，就有關事宜明確監(jiān)管要求。業(yè)內人士解讀稱，這無非是明確一下要審慎評估滿足資本化條件、研發(fā)支出的歸集要準確完整這些，屬于交易所日常履職，并沒有涉及到行政處罰。

       藥企偏愛的研發(fā)支出資本化，行業(yè)人士表示，簡單理解為平衡當前的費用支出。因為如果一次性將研發(fā)費用直接計入報表，就突出當前支出比較大，相對之下企業(yè)利潤就小，也會影響企業(yè)估值。資本化就是把研發(fā)費用進行多期分攤，可以降低當下支出，業(yè)績報表也更加均衡。但是，也并非所有的費用都適合資本化。

       恒瑞方面的相關負責人也對外透露，“近年來，恒瑞持續(xù)加大研發(fā)投入，同時對研發(fā)項目推行了信息化與精細化管理，隨著研發(fā)實力和經(jīng)驗的積累，公司成立了專家組定期對研發(fā)項目進行評估，并根據(jù)評估結果、業(yè)務發(fā)展需要及市場情況適時對研發(fā)項目進行調整，減低了研發(fā)結果及商業(yè)化成果的不確定性。”并且依據(jù)公告所示，對比其它公司，恒瑞在研發(fā)支出資本化上，時點選擇仍趨保守。

       值得關注的是，隨著大方向上的調整，恒瑞財務總監(jiān)也有調整。11月12日，恒瑞財務總監(jiān)周宋因個人原因申請辭去公司財務總監(jiān)職務，由劉健俊接任，業(yè)內推測，或于研發(fā)投入資本化等調整有一定關聯(lián)。

       仿制藥利潤低，花大力氣去搞研發(fā)，研發(fā)風險難以規(guī)避，而偏偏今年的業(yè)績增速不及預期，股市給出的反映也是強烈。在報表上換思路，或也是恒瑞諸多變化當中的重要一環(huán)。