美國(guó)藥典通則<1469> NITROSAMINE IMPURITIES（以下稱通則）于2021年12月1日正式實(shí)施。該通則為亞硝胺雜質(zhì)的控制提供了一種基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)的方法，對(duì)原料藥和制劑中潛存的亞硝胺雜質(zhì)進(jìn)行有效的識(shí)別、評(píng)估并控制。通則主要提供了兩方面的建議：
a) 建立亞硝胺的控制限度，確保這類雜質(zhì)的減少或消除；
b) 提供了用于監(jiān)測(cè)亞硝胺水平的分析方法及方法的驗(yàn)證要求。
亞硝胺類雜質(zhì)屬于高**基因毒類雜質(zhì)，它可以通過多種途徑被引入到醫(yī)藥產(chǎn)品中或作為雜質(zhì)產(chǎn)生。它的反應(yīng)機(jī)理主要是，在酸性條件下，仲胺或叔胺與亞硝酸鹽（后者通過中間降解）發(fā)生化學(xué)反應(yīng)形成亞硝胺。通則中給出了仲胺形成亞硝胺的化學(xué)反應(yīng)示意圖如下：
通則適用于七種亞硝胺的評(píng)估，包括：N-亞硝基二甲胺（NDMA）、N-亞硝基二乙胺（NDEA）、N-亞硝基二異丙胺（NDIPA）、N-亞硝基乙基異丙胺（NEIPA）、N-亞硝基二丁胺（NDBA）、N-亞硝基甲基苯胺（NMPA）和N-亞硝基甲基氨基丁酸（NMBA）。該清單與 FDA 亞硝胺雜質(zhì)指南中的亞硝胺清單完全一致。如果出現(xiàn)上述列舉之外的亞硝胺雜質(zhì)，生產(chǎn)商需基于其**數(shù)據(jù)設(shè)定限度，并與監(jiān)管當(dāng)局確認(rèn)。
根據(jù)經(jīng)驗(yàn)或文獻(xiàn)報(bào)道，通則總結(jié)出亞硝胺的主要幾個(gè)來源：
與FDA及其他官方對(duì)亞硝胺雜質(zhì)的控制思路一致，通則要求對(duì)潛在的亞硝胺雜質(zhì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，充分考慮引入亞硝胺的所有潛在來源，包括原料藥、賦形劑、水、溶劑、制造工藝、包裝成分和配方穩(wěn)定性。
通則指出，7種已知的亞硝胺雜質(zhì)具有潛在的和已確定的**，沒有治療價(jià)值。USP遵循FDA亞硝胺雜質(zhì)控制指南中對(duì)這7種亞硝胺限度的設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。NDMA 和 NMBA 的可接受攝入量（AI）為 96 ng/day，NDEA、NMPA、NIPEA 和 NDIPA 的可接受攝入量（AI）為 26.5 ng/day。再根據(jù)藥品標(biāo)簽上原料藥（DS）的最大日劑量（MDD，毫克/天），來計(jì)算單個(gè)藥品的最大亞硝胺可接受限度。
如果在一種制劑或原料藥中同時(shí)檢測(cè)到多個(gè)亞硝胺雜質(zhì)，且按最大日劑量（MDD）算得總的亞硝胺水平超過26.5ng/day，生產(chǎn)商需與監(jiān)管當(dāng)局確認(rèn)合適的可接受攝入量（AI）限度。
由于亞硝胺類雜質(zhì)每日允許暴露量非常低，只有納克級(jí)別，所以就要求使用特別靈敏的分析方法來進(jìn)行亞硝胺的檢測(cè)。在大部分情況下推薦使用高靈敏度高選擇性的色譜分離技術(shù)聯(lián)合質(zhì)譜進(jìn)行定量檢測(cè)（例如，HPLC-MS/MS，GC-MS/MS）。
適當(dāng)?shù)臉悠分苽湓诤哿侩s質(zhì)分析中非常關(guān)鍵。不恰當(dāng)?shù)臉悠分苽涑绦蚩赡苋藶閷?dǎo)致亞硝胺雜質(zhì)的生成或損失。對(duì)于亞硝胺雜質(zhì)的分析方法驗(yàn)證的要求，如果是定量分析方法，驗(yàn)證建議包括范圍、準(zhǔn)確度、重復(fù)性、中間精密度和定量限。如果是限度測(cè)試，則要包括專屬性、回收率、可檢測(cè)性和溶液穩(wěn)定性。
為了幫助供應(yīng)商更好地檢測(cè)亞硝胺雜質(zhì)，通則提出了四種定量的分析方法（見8.1 Quantitative Procedures）。對(duì)于這四種定量分析方法，只需要做藥典方法的確認(rèn)。
對(duì)于限度測(cè)試，該通則中未提供方法，只給出一個(gè)樣品制備程序（見8.2 Limit Test Procedures）。更多詳細(xì)信息，請(qǐng)參見USP <1469> NITROSAMINE IMPURITIES。
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