12月8日， Reata Pharmaceuticals宣布FDA心血管和腎 臟藥物咨詢委員以13：0的投票結(jié)果反對(duì)批準(zhǔn)其bardoxolone用于治療Alport綜合癥相關(guān)慢性腎 臟疾?。–KD），這是因?yàn)槲瘑T會(huì)對(duì)公司提供的證明bardoxolone能有效減緩 Alport 綜合征所致CKD 進(jìn)展，且益處大于風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)表示懷疑。
Bardoxolone（bardoxolone methyl）是一種口服Nrf2激活劑（Nrf2是一種轉(zhuǎn)錄因子，通過誘導(dǎo)恢復(fù)線粒體功能、減少氧化應(yīng)激和抑制促炎信號(hào)的多個(gè)分子通路，促進(jìn)炎癥的消退），曾被FDA授予治療Alport綜合征、常染色體顯性多囊腎?。ˋDPKD）和肺動(dòng)脈高壓（PAH）的孤兒藥資格（ODD）。
2021年4月，F(xiàn)DA受理bardoxolone 用于治療Alport綜合癥相關(guān)CKD的新藥申請(qǐng)（NDA），PDUFA日期為2022年2月25日。bardoxolone的NDA是基于國際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照3期研究CARDINAL的結(jié)果。該研究共招募157名由Alport綜合征引起的CKD患者，研究中患者按1:1的比例隨機(jī)分配，接受每日1次口服bardoxolone或安慰劑。研究第2年的主要終點(diǎn)是治療100周后估算的腎小球?yàn)V過率（eGFR）較基線水平的變化。關(guān)鍵次要終點(diǎn)是第104周（治療第2年最后一次給藥后4周）時(shí)eGFR與基線水平的變化。
結(jié)果顯示：在第100周和第104周，與安慰劑相比，bardoxolone治療組患者通過eGFR觀察到腎功能有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著改善。而且bardoxolone耐受性良好，其安全性與先前試驗(yàn)中觀察到的相似。所報(bào)告的不良事件（AE）一般為輕度至中度，與安慰劑治療的患者相比，bardoxolone治療的患者中最常見的不良事件是肌肉痙攣和轉(zhuǎn)氨酶升高。
然而，委員會(huì)對(duì)該3期研究的研究方法和數(shù)據(jù)表示懷疑，要求Reata Pharmaceuticals解釋為什么eGFR作為研究主要終點(diǎn)，并認(rèn)為其他研究終點(diǎn)能提供更多的信息。
匹茲堡大學(xué)VA醫(yī)院腎 臟科主任、委員會(huì)小組成員Paul Palevsky也表示，盡管他希望盡快批準(zhǔn)一種改善Alport綜合癥相關(guān)CKD的藥物，但還是非常擔(dān)心提供的數(shù)據(jù)不符合延緩腎病終末期的標(biāo)準(zhǔn)。
Alport綜合征，又稱眼-耳-腎綜合征，是遺傳性腎炎中最常見的一種，是因編碼腎小球基底膜Ⅳ型膠原α鏈的基因突變所導(dǎo)致的腎 臟受損為主的疾病，目前還沒有批準(zhǔn)任何療法。bardoxolone遭到委員會(huì)反對(duì)，不知是否會(huì)影響FDA的決定。不過Reata Pharmaceuticals 表示將繼續(xù)與FDA密切合作，以提供更多信息和數(shù)據(jù)，直至PDUFA日期。
此外，值得一提的是，bardoxolone的開發(fā)相當(dāng)波折。2010年艾伯維以4.5億美元的價(jià)格獲得該藥在美國以外地區(qū)的開發(fā)和銷售權(quán)，當(dāng)時(shí)艾伯維還是雅培的一員，然而2012年bardoxolone治療慢性腎病和2型糖尿病的3期臨床研究BEACON因安全性問題終止，2016年艾伯維退出肺動(dòng)脈高壓適應(yīng)癥的開發(fā)，2019年兩家公司終止了這項(xiàng)9年的合作。此外，Reata Pharmaceuticals還于2009年將bardoxolone在中國、日本、韓國及東南亞地區(qū)的開發(fā)權(quán)益獨(dú)家授權(quán)給協(xié)和發(fā)酵麒麟，目前該藥已于2021年1月和2018年5月在日本開啟ADPKD和糖尿病腎?。―KD）兩項(xiàng)適應(yīng)癥的3期臨床研究。
然而，業(yè)界非常看好bardoxolone，曾被列入醫(yī)藥市場調(diào)研機(jī)構(gòu)EvaluatePharma今年初發(fā)布的《2021年度最值得期待的10款上市新藥名單》，預(yù)測其2024年銷售額有望達(dá)到11.2億美元，2026年增長至25億美元。但照目前的情況，bardoxolone的前景著實(shí)有點(diǎn)讓人擔(dān)憂，能否順利獲批上市還是未知。
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