工程細(xì)胞療法已經(jīng)徹底改變了血液癌癥的治療，但對(duì)于某些疾病類型來說，精確選擇正確的靶點(diǎn)殺死癌細(xì)胞同時(shí)保留健康細(xì)胞仍然是一項(xiàng)挑戰(zhàn)?，F(xiàn)在，Senti Bio公司已經(jīng)有了很有希望的早期數(shù)據(jù)：來自該公司基因電路平臺(tái)開發(fā)的CAR-NK（自然殺傷）細(xì)胞療法可能解決這一問題，并為急性髓性白血病（AML）提供一種即用型細(xì)胞治療選擇。
Senti Bio公司使用一種被稱為“邏輯門控基因電路”的技術(shù)來設(shè)計(jì)CAR-NK細(xì)胞，以靶向表達(dá)FLT3或CD33的AML細(xì)胞。在小鼠模型中，這些CAR-NK細(xì)胞提高了對(duì)AML的殺傷能力，而識(shí)別內(nèi)皮粘蛋白（EMCN）的CAR結(jié)構(gòu)引導(dǎo)這款細(xì)胞免疫療法遠(yuǎn)離健康細(xì)胞。Senti Bio公司將在今年美國血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上報(bào)告這一發(fā)現(xiàn)。
Senti Bio公司使用邏輯門控基因電路構(gòu)建CAR-NK細(xì)胞，可以識(shí)別多個(gè)靶點(diǎn)，激活治療或沉默。該公司科學(xué)家認(rèn)為，這項(xiàng)技術(shù)在設(shè)計(jì)用于AML的CAR細(xì)胞療法方面可能會(huì)派上用場(chǎng)。這是因?yàn)樵摷膊∪狈σ环N在AML白血病干細(xì)胞和未成熟白血病母細(xì)胞中充分表達(dá)的單一靶抗原。此外，據(jù)Senti Bio公司稱，AML的已知靶點(diǎn)都不是這一血液癌癥所獨(dú)有的。
Senti Bio是Fierce Biotech發(fā)布的《2018年全球最強(qiáng)生物技術(shù)初創(chuàng)公司TOP15》的上榜公司，將FLT3 OR CD33門基因電路與一種稱為EMCN NOT門的電路結(jié)合起來，應(yīng)用于一種即用型CAR-NK細(xì)胞療法SENTI-202。
對(duì)于OR門部分，Senti Bio設(shè)計(jì)了一個(gè)激活CAR結(jié)構(gòu)來連接能夠識(shí)別在AML細(xì)胞中表達(dá)的FLT3和CD33的抗體片段。通過靶向2種腫瘤相關(guān)抗原，OR門限制了工程化CAR-NK細(xì)胞無法識(shí)別癌細(xì)胞的可能性。
在實(shí)驗(yàn)室測(cè)試中，針對(duì)多種白血病細(xì)胞系，這款FLT3 OR CD33 CAR-NK細(xì)胞在殺死癌細(xì)胞方面優(yōu)于靶向FLT3或CD33的單靶點(diǎn)CAR-NK細(xì)胞。Senti Bio研究人員在ASH摘要中稱，在攜帶癌癥異種移植物的AML小鼠模型中，這款新型CAR-NK細(xì)胞“對(duì)原發(fā)性AML患者樣本顯示出顯著的細(xì)胞**，并顯著降低腫瘤負(fù)擔(dān)，提高小鼠存活率”。
Senti Bio研究團(tuán)隊(duì)表示，“我們相信同時(shí)靶向FLT3和CD33的策略將產(chǎn)生更強(qiáng)大的協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)，導(dǎo)致更持久的緩解，并降低因單一抗原逃逸而復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)”。
對(duì)于設(shè)計(jì)用于降低脫靶（off-target）**的NOT門組件，Senti Bio研究團(tuán)隊(duì)選擇了EMCN，這是一種細(xì)胞表面抗原，在高達(dá)76%的健康造血干細(xì)胞上表達(dá)，但在AML細(xì)胞上不表達(dá)。研究團(tuán)隊(duì)制造了一種具有抑制免疫活性的抑制性CAR。在實(shí)驗(yàn)室測(cè)試中，其中一種EMCN特異性抑制性CAR構(gòu)建體保護(hù)了高達(dá)67%的同時(shí)表達(dá)FLT3和EMCN的細(xì)胞，使其不受FLT3靶向激活CAR的影響。
研究人員還將表達(dá)或不表達(dá)EMCN的FLT3細(xì)胞混合，以模擬健康細(xì)胞和AML細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)，這款NOT邏輯門控CAR-NK細(xì)胞能優(yōu)先殺死不表達(dá)EMCN的FLT3細(xì)胞。
Senti Bio由生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域杰出科學(xué)家團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建，其首席執(zhí)行官Tim Liu是一位從電子工程和計(jì)算機(jī)專業(yè)跨界醫(yī)藥的麻省理工學(xué)院研究人員。該公司的基因電路技術(shù)已吸引了大型制藥公司的興趣。今年1月，該公司在拜耳風(fēng)險(xiǎn)投資部門領(lǐng)導(dǎo)的B輪融資中籌集了1.05億美元。
今年4月，羅氏基因治療部門Spark Therapeutics與Senti Bio簽署了一份價(jià)值6.45億美元的合作協(xié)議，將基因電路應(yīng)用于針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、眼睛或肝 臟的基因療法。
ASH會(huì)議上的SENTI-202 CAR-NK數(shù)據(jù)標(biāo)志著Senti Bio公司OR門和NOT門基因電路的第一個(gè)完整的概念驗(yàn)證數(shù)據(jù)集，相關(guān)數(shù)據(jù)支持了這樣一種設(shè)想：基因電路技術(shù)可實(shí)現(xiàn)“增強(qiáng)的更廣譜癌癥靶向性，同時(shí)限制腫瘤**”。
SENTI-202是Senti Bio公司平臺(tái)上誕生的首批項(xiàng)目之一。該公司還正在開發(fā)SENTI-301以及SENTI-401，前者通過靶向GPC3治療肝癌，后者是一種用于治療結(jié)直腸癌的CAR-NK細(xì)胞療法。
參考來源：ASH: Senti Bio's gene circuit CAR-NK cell therapy enhances cancer killing and safety in leukemia models
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