作為醫(yī)藥界當之無愧的“神藥”之一，阿司匹林自問世起便被廣泛使用，并且受到了醫(yī)學界持久的關(guān)注。本文將會講述阿司匹林從研發(fā)到問世的歷史，對阿司匹林的作用機制進行介紹，并對阿司匹林的發(fā)展前景進行展望，以期對阿司匹林有更深入的了解。

       01

       阿司匹林的歷史發(fā)展

       1 阿司匹林的誕生

       阿司匹林的發(fā)現(xiàn)最早可以追溯到公元前1534年的古埃及，當時最古老的醫(yī)學文獻《埃伯斯紙草書》記錄了埃及人至少在公元前兩千多年就已經(jīng)知道了干的柳樹葉的止痛功效。

       圖1. 古老的《埃伯斯草書》

       公元前400年，古希臘“醫(yī)學之父”希波克拉底提出了咀嚼柳樹皮以治療發(fā)熱和炎癥性疼痛的療法，并給婦女服用柳葉煎茶以減輕婦女分娩的痛苦。

       而在中國古代，醫(yī)學著作《神農(nóng)本草經(jīng)》和《本草綱目》對柳樹的功效也早有記載?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》曰柳之根、皮、枝、葉均可入藥，有祛痰明目，清熱解毒，利尿防風之效，外敷可治牙痛?！侗静菥V目》曰柳葉煎之，可療心腹內(nèi)血、止痛，治疥瘡；柳枝和根皮，煮酒，漱齒痛，煎服制黃疸白濁；柳絮止血、治濕脾，四肢攣急。

       然而在此后的幾千年中，人們只知道柳樹皮可以消炎鎮(zhèn)痛，卻不知道是什么物質(zhì)在體內(nèi)起效。直到1763年，英國愛德華·斯通牧師用曬干的柳樹皮給教區(qū)內(nèi)的50位患有風濕熱的病人治病，并在寄給倫敦皇家會的信上講述了他的這一發(fā)現(xiàn)。

       ●1828年，法國藥學家Leroux和意大利化學家Piria成功地提純出水楊苷(Salicin)；

       ●1833年，柏林生物堿專家卡爾.洛維格從中分離出一種酸，并將之命名繡線菊酸——后發(fā)現(xiàn)此與柳樹中提取的水楊酸是同一種物質(zhì)；

       ●1838年，Piria從水楊苷晶體中提取到更強效的化合物，并命名為水楊酸。但是由于水楊酸會使病人的嘴巴、喉嚨和胃部感到不適，病人不愿服用，所以水楊酸的應(yīng)用并不廣泛。

       圖2. 柳樹皮與繡線菊中均提取出了水楊酸

       1853年，法國科學家夏爾熱拉爾成功實現(xiàn)了水楊酸的乙?；?，并將制作流程發(fā)表到《化學與制藥記事》期刊上。但由于制備過程復雜，他沒有再進一步，這項研究也并沒有得到廣泛關(guān)注。到了1897年，德國化學家菲利克斯·霍夫曼在夏爾合成路線的基礎(chǔ)上解決了提純方法，用水楊酸與醋酐反應(yīng)合成了乙酰水楊酸，使得乙酰水楊酸的量產(chǎn)變得簡單。

       圖3. 水楊酸的乙?；?/p>

       為盡快將乙酰水楊酸投入市場，同時避免競爭對手通過“乙酰水楊酸”這個名字獲悉產(chǎn)品配方，德國拜耳公司將其起名為Aspirin（阿司匹林）。其中“a”表示乙?；?ldquo;spir”即為繡線菊名字中的部分字母，“in”為后綴。自此，阿司匹林正式問世，成為世界上極為暢銷的藥物。

       圖4. 拜耳公司賦予了乙酰水楊酸“阿司匹林”之名

       2 阿司匹林的危機

       1914年，一戰(zhàn)爆發(fā)，席卷歐、亞、非洲和美洲，拜耳公司很快成了戰(zhàn)爭的受害者，生產(chǎn)銷售受到嚴重影響；1919年，德國戰(zhàn)敗，拜耳公司的海外資產(chǎn)(專利、商標)作為戰(zhàn)爭賠償被勝利的英、法、美等獲得，拜耳公司失去了德國之外的全部資產(chǎn)與市場。

       同時，由于阿司匹林的制備方法已不是什么秘密，各個廠商除了不能將產(chǎn)品起名為阿司匹林外，均可生產(chǎn)阿司匹林。因此，各種阿司匹林的類似藥物層出不窮，搶占著阿司匹林原有的市場。而“內(nèi)憂”之外，還存“外患”。當時阿司匹林的主打功效是止痛消炎，但隨著醫(yī)藥科學技術(shù)的發(fā)展，其他藥物也陸續(xù)問世，如泰諾（主要成分為對乙酰氨基苯酚）和布洛芬（主要成分為對異丁苯甲酸）。與阿司匹林相比，泰諾藥效更持久，布洛芬優(yōu)點在于見效快，這些藥物都在威脅著阿司匹林原來的“神藥”地位。

       圖5. 泰諾的主要成分為對乙酰氨基苯酚

       圖6. 布洛芬的主要成分為對異丁苯甲酸

       3 阿司匹林的新生

       盡管阿司匹林一度遭遇危機，但是隨著研究的深入，阿司匹林不斷被開發(fā)的功效使其歷久彌新，至今仍在世界上大放光彩。

       1950年克雷文醫(yī)生發(fā)現(xiàn)阿司匹林可能有抗血栓作用，猜測阿司匹林可能有預防心肌梗死的功效。1982年英國科學家約翰萬發(fā)現(xiàn)阿司匹林的抗凝機制，即阻止血小板聚積，同時也發(fā)現(xiàn)了這類非甾體抗炎藥（NSAIDs）可以通過抑制環(huán)氧化酶來抑制前列腺素的合成，從而達到止痛消炎的作用機理，他也因此獲得1982年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

       圖7. 1982年三位科學家因發(fā)現(xiàn)了前列腺素和相關(guān)的生物活性物質(zhì)而獲得諾貝爾獎

       1985年美國衛(wèi)生與民眾服務(wù)部長瑪格麗特宣布“阿司匹林可有效預防二次心梗發(fā)作”；1988年“內(nèi)科健康醫(yī)學研究”雜志公布阿司匹林可能降低心臟病的發(fā)病率；1996年FDA（美國食品藥品管理局）推薦阿司匹林作為預防心臟病的常規(guī)用藥。自此，阿司匹林用于治療心血管疾病重回“醫(yī)藥之王”的寶座。而在近些年，阿司匹林還被發(fā)現(xiàn)可以用于預防和治療結(jié)腸癌，提高乳腺癌患者的生存率，在抗癌方面，阿司匹林再一次顯現(xiàn)出了其巨大的潛力。

       圖8. 美國癌癥預防研究的結(jié)果證實了阿司匹林對癌癥的預防作用

       從幾千年前開始，人們偶然發(fā)現(xiàn)柳樹可入藥；到19世紀中葉，繡線菊中提取出的乙酰水楊酸進入了醫(yī)學界的視野；再到20世紀末，阿司匹林的抗凝機制被科學家所發(fā)現(xiàn)，阿司匹林歷經(jīng)滄桑而愈顯光芒。達特茅斯醫(yī)學院John Baron教授曾經(jīng)對阿司匹林有過這樣的高度贊譽：“假如我將身處荒島，如果選擇隨身攜帶某種藥物的話，那么可能首先想到的就是阿司匹林。”

       02

       阿司匹林的藥理學

       1 阿司匹林主要功效的作用機制

       在看過了阿司匹林的誕生歷史與神奇之處后，自然要來了解一下它的作用機制。但在開始之前，我們先要了解兩個背景知識——炎癥反應(yīng)與前列腺素。

       炎癥反應(yīng)是機體對于刺激的一種防御反應(yīng)，最直觀的癥狀就是紅、腫、熱、痛。雖然這種反應(yīng)可以增強機體的代謝并且促進抗體的形成，使內(nèi)環(huán)境變得不適宜病原體存活，提高機體的防御能力，但是長期的或高強度的發(fā)熱是對人體很不利的，并且腫脹引起神經(jīng)末梢受壓迫所帶來的疼痛也是難以忍受的。因此發(fā)燒時想要解熱鎮(zhèn)痛，最直接的就是切斷源頭，也就是抑制炎癥反應(yīng)。

       1971年，前列腺素被發(fā)現(xiàn)與引起炎癥反應(yīng)有關(guān)。前列腺素來源于細胞膜上的花生四烯酸，磷脂酶A2在受到多種刺激因素激活后，將花生四烯酸切除下來。此后，環(huán)氧化酶（COX）將游離的花生四烯酸依次轉(zhuǎn)化為前列腺素中間代謝產(chǎn)物PGG2和PGH2，然后再生成各種有活性的前列腺素，這就是前列腺素在體內(nèi)的合成途徑。

       圖9. 前列腺素的合成途徑

       環(huán)氧化酶COX在體內(nèi)有兩種同工酶———COX-1與COX-2，其中COX-1是結(jié)構(gòu)酶，正常生理情況下即存在，主要介導生理性前列腺素類物質(zhì)形成；COX-2是誘導酶，在炎性細胞因子的刺激下大量生成，主要存在于炎癥部位,促使炎性前列腺素類物質(zhì)的合成,可引起炎癥反應(yīng)、發(fā)熱和疼痛。

       圖10. 阿司匹林對前列腺素合成途徑的阻斷

       而阿司匹林就是通過阻止前列腺素的產(chǎn)生來解熱鎮(zhèn)痛的。它可以使COX的530位絲氨酸位點乙?；?。COX作為一種酶，催化位點被乙?；馕吨鴺?gòu)象改變，酶失活。因此在前列腺素的合成被抑制后，炎癥反應(yīng)也就被阻斷了。

       圖11. COX-1與COX-2的Ser530位點

       圖12. 阿司匹林乙酰化環(huán)氧化酶Ser530的機制

       此外，前列腺素中的一種——血栓素A2（TXA2）具有強烈的促血小板聚集作用，因此TXA2有促進血液凝固的作用。在阿司匹林使COX失活之后，TXA2同樣受到抑制，因此阿司匹林還具有防止血栓形成的作用。

       2 阿司匹林的其它調(diào)控機制

       除鎮(zhèn)痛消炎和防止血栓形成這兩大主要作用外，阿司匹林還參與了另外一些機制的調(diào)控。

       1、經(jīng)典Wnt信號通路可通過β-連環(huán)蛋白（β-catenin）激活基因轉(zhuǎn)錄，是腫瘤細胞發(fā)揮作用的經(jīng)典信號通路。阿司匹林可抑制β-catenin表達及改變其細胞定位，降低Wnt/β-catenin通路活性，從而調(diào)控細胞增殖和凋亡活性。

       2、MAPK通路是Ras/Raf/MEK/ERK信號轉(zhuǎn)導途徑，主管細胞生長分化，與腫瘤關(guān)系密切。ERK能夠直接磷酸化FBW7的205位蘇氨酸，促進其發(fā)生自身泛素化降解。而FBW7的突變體抵抗ERK磷酸化后，導致原癌基因c-Myc表達水平下降，胰 腺癌細胞增殖及腫瘤發(fā)生過程受到顯著抑制。而阿司匹林直接抑制ERK活性，也應(yīng)該起到相同的作用。

       3、mTOR通路中雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，參與調(diào)控細胞凋亡及自噬。當AMP依賴的蛋白激酶（AMPK）被激活后，可直接抑制mTORC1，且激活mTORC1的抑制物進一步抑制。阿司匹林也可直接抑制mTOR活性，調(diào)控細胞凋亡。

       4、AMPK信號通路中的AMP激酶信號通路已被證實與癌癥、糖尿病、食欲控制和晝夜節(jié)律有關(guān)，而且水楊酸被證實可以直接激活小鼠體內(nèi)的AMP激酶。

       5、在NF-kB途徑中，被激活的IKK磷酸化IkB，IkB從NF-kB上脫落并被泛素化，使得NF-kB由抑制狀態(tài)被激活。NF-kB轉(zhuǎn)位入核并激發(fā)一系列反應(yīng)。NF-kB可以避免細胞受到腫瘤壞死因子及電離輻射等引起的凋亡作用，因而抑制NF-kB的表達，可以使壞死細胞及時凋亡，避免向癌細胞方向演變。阿司匹林便可結(jié)合IKK，改變其構(gòu)象使其失活，以此來抑制NF-kB途徑。

       圖13. 阿司匹林對各種通路的作用機制

       03

       阿司匹林的ADME

       1 藥物吸收—Absorption

       由于阿司匹林會對胃部造成傷害，故而通常制作成腸溶片。在人體服下后，藥物首先在胃里溶解成更小的顆粒，小部分在胃被吸收；隨后大部分阿司匹林分子通過小腸上皮細胞進入血液，在體內(nèi)循環(huán)。

       圖14. 阿司匹林大部分在小腸中吸收

       2 藥物分布—Distribution

       在吸收過程中與吸收后，阿司匹林迅速被胃粘膜、血漿、紅細胞及肝中的酯酶水解為水楊酸，因此乙酰水楊酸血漿濃度低。阿司匹林水解后以水楊酸鹽的形式迅速分布至全身組織，也可進入關(guān)節(jié)腔及腦脊液，并可通過胎盤。水楊酸與血漿蛋白結(jié)合率高，可達80%～90%。

       3 藥物代謝—Metabolism

       阿司匹林的代謝主要在肝 臟進行。

       血漿中的白蛋白負責將營養(yǎng)物質(zhì)輸送至全身，它也可以與進入血液的藥物結(jié)合。當富含阿司匹林的血液會通過底部的肝門靜脈進入肝 臟，與白蛋白結(jié)合的阿司匹林顆粒會被肝 臟濾過，未結(jié)合的阿司匹林分子則通過肝靜脈從肝 臟頂部流出進入循環(huán)，此即 “首過效應(yīng)”，隨后肝 臟會將其中的阿司匹林代謝掉。

       在I相代謝中，阿司匹林水解形成水楊酸，由于水楊酸呈脂溶性，故而無法從尿液中排出。而在II相代謝中水楊酸可以加上離子化的基團，就可以形成水溶性的物質(zhì)后隨尿液排出體外了。其中大部分水楊酸會與甘氨酸結(jié)合生成水楊酰胺乙酸，少部分會發(fā)生羥基化，生成龍膽酸，還有一部分會與葡萄糖縮合生成葡萄糖醛酸和葡萄糖酮酸。

       圖15. I相代謝中，阿司匹林水解形成水楊酸

       圖16. II相代謝中水楊酸與離子化的基團反應(yīng)生成水溶性物質(zhì)

       在機體的過濾下，口服的阿司匹林只有68%會產(chǎn)生效果，即口服生物利用度為68%；若進行靜脈注射或舌下含服，藥物可繞過小腸與肝 臟，在避過“首過效應(yīng)”后可達100%的生物利用度。

       4 藥物排泄—Excretion

       血液循環(huán)中剩余的阿司匹林最終會回到肝 臟，肝 臟進行代謝后，進入腎 臟，通過膀胱排泄。

       04

       阿司匹林的未來發(fā)展

       1 阿司匹林的市場

       首先是阿司匹林在國內(nèi)外的消費市場：20世紀80年代，阿司匹林占美國解熱鎮(zhèn)痛藥市場的50-60％，其中1/3用于抗風濕治療。90年代初，其他解熱鎮(zhèn)痛藥的崛起，擠占了阿司匹林的部分市場份額，使其市場占有率有所下降，但最近幾年又不斷上升。

       目前阿司匹林占美國解熱鎮(zhèn)痛藥市場銷售額的25％－27％，撲熱息痛占45％左右，布洛芬占23％－25％，其他解熱鎮(zhèn)痛藥占5％左右。據(jù)零售額統(tǒng)計顯示，近幾年美國市場上阿司匹林是唯—個銷售額增長的解熱鎮(zhèn)痛藥產(chǎn)品。90年代中期，美國阿司匹林銷售額為5.5億美元左右，到20世紀末，銷售額到達5.8億美元左右，年均增幅約為0.9％－1.1%，而同期其他解熱鎮(zhèn)痛藥銷售額下降或持平。

       圖17. 阿司匹林與泰諾、布洛芬、萘普生鈉的功效對比

       其次是國內(nèi)市場：長期以來，我國阿司匹林年消費量一直占世界消費量的7％左右，明顯低于發(fā)達國家。但最近幾年我國消費量有所增長。特別是阿司匹林制劑的市場銷售額有了較快的增長，2000年我國阿司匹林片劑產(chǎn)量到達100多億片。但是，增長的大部分是防治中老年人心腦血管疾病的小劑量阿司匹林，解熱鎮(zhèn)痛藥市場的阿司匹林消費量增長幅度不大。

       近年來，一些發(fā)達國家由于環(huán)保治理費用、勞力費用等不斷增長，不愿意生產(chǎn)阿司匹林這一微利產(chǎn)品。美國近年生產(chǎn)的阿司匹林已大幅減少，轉(zhuǎn)而向國際市場上購買，使我國阿司匹林出口美國的數(shù)量大幅增加。從長遠來看，隨著我國加入世貿(mào)組織，以及阿司匹林生產(chǎn)企業(yè)管理和技術(shù)水平的不斷提高，我國企業(yè)在國際市場上的競爭力將會越來越強。今后我國將成為世界阿司匹林的主要生產(chǎn)國和出口國，產(chǎn)量和出口量都會不斷增加，發(fā)展前景看好。

       2 阿司匹林的副作用

       雖然阿司匹林的功用廣泛，自問世以來便廣受歡迎，但是它帶來的副作用也不可忽視。

       圖18. 阿司匹林的各種副作用

       阿司匹林對COX-1的抑制似乎啟動了胃的防御機制，使COX-2活性增強，若同時服用COX-2抑制劑，則會增加對胃黏膜的侵蝕，更甚會導致消化道出血。

       另一個由服用阿司匹林導致的一個典型疾病是瑞氏綜合征。瑞氏綜合征是一種罕見疾病，特征是急性腦病和脂肪肝，主要癥狀是呼吸道感染、水痘和腹瀉。從1981年到1997年，美國疾病控制與預防中心接到很多兒童患瑞氏綜合征的病例。81.9%的受檢兒童都檢出了水楊酸。之后，美國就采取了預防性的安全措施，如衛(wèi)生局局長發(fā)出警告更改含阿司匹林藥品的標識，美國兒童的阿司匹林用量明顯下降，瑞氏綜合征的病例報告也明顯減少。

       此外，小部分人由于水楊酸不耐受而無法代謝水楊酸，導致服用阿司匹林后會產(chǎn)生類似于過敏的反應(yīng)，如蕁麻疹、水腫和頭痛。當阿司匹林和非甾體抗炎藥聯(lián)用時，部分人群會產(chǎn)生皮膚組織水腫。

       05

       小結(jié)

       阿司匹林由于其出色的鎮(zhèn)痛消炎效果，在19世紀末至20世紀初為深受病痛之苦的人們帶來了撫慰。盡管也曾經(jīng)歷過一段低潮，但隨著相關(guān)研究的深入、作用機制的厘清，阿司匹林又在心血管疾病治療方面重獲異彩。直至如今，對阿司匹林的作用領(lǐng)域仍在不斷拓展，在癌癥和阿爾茲海默癥方面也表現(xiàn)出了巨大的潛力。

       圖19. 阿司匹林藥片

       科學的發(fā)展總是一脈相承的，前人的成果就是后人前進的基石，阿司匹林的制備正是多位科學家們在幾十年間去粗取精不懈努力才研究出來的；而各領(lǐng)域之間的發(fā)展也是息息相關(guān)的，沒有了解各種分子結(jié)構(gòu)和作用機制之間的關(guān)聯(lián)，就絕不可能有阿司匹林新功效的發(fā)現(xiàn)。但世間萬物有利有弊，在贊嘆阿司匹林優(yōu)點的同時，也要注意其副作用，決不能盲目服用，得不償失。只有當人們對各種藥物的理解越來越全面，才有可能規(guī)避風險，使藥物發(fā)揮其最 佳的功效。

       致謝

       本次推文的撰寫是在南京大學吳興新老師與譚洋老師的指導下完成，從定方向到資料查閱到最后定稿，兩位老師都給予了非常大的幫助，使得本次推文能夠順利地完成。在此向兩位老師表示誠摯的感謝與衷心的祝福！

       關(guān)于筆者

       尋藥真理團

       他們是南京大學新藥研發(fā)策略課程的學生，本篇為該課程中新藥1組學生成員共同完成。

       他們朝氣蓬勃、他們斗志昂揚，他們腳踏實地學習新藥研發(fā)知識，他們堅信吾愛吾師吾更愛真理。

       他們是新一代醫(yī)藥行業(yè)接班人，他們是新藥研發(fā)領(lǐng)域的未來之光！

       *本文僅為學術(shù)內(nèi)容交流，不構(gòu)成任何用藥建議！

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