01

       Levofloxacin的研發(fā)歷史

       左氧氟沙星（Levofloxacin）屬于第三代喹諾酮類藥物。喹諾酮類（quinolones）藥物是一類人工合成的抗菌藥，這類藥的共同特點(diǎn)有：

       1、抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)；

       2、口服吸收良好；

       3、體內(nèi)分布廣、血漿半衰期較長(zhǎng)；

       4、不良反應(yīng)相對(duì)較少。

       喹諾酮類藥物來(lái)源于意外的發(fā)現(xiàn)——世界各國(guó)在開展合成抗瘧疾藥物的研究過(guò)程中產(chǎn)生的大量副產(chǎn)品。1946年，美國(guó)斯特林· 懷特研究院的有機(jī)化學(xué)家勒謝（George Y. Lesher, 1926-1990）博士在進(jìn)行一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，試圖合成抗瘧疾藥物氯喹。在對(duì)合成過(guò)程中的副產(chǎn)品進(jìn)行常規(guī)篩選時(shí)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)副產(chǎn)物——7-氯-1-乙基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羖酸，它在體外對(duì)若干革蘭氏陰性菌具有弱的活性。這個(gè)發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了設(shè)計(jì)和合成新類似物的研究。

       圖1. 氯喹結(jié)構(gòu)式

       圖2. 7-氯-1-乙基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羖酸結(jié)構(gòu)式

       1962年，勒謝博士研制出了萘啶酸，并報(bào)道其可作為新型抗菌藥物。這是第一個(gè)上市的喹諾酮類藥物，也是后來(lái)形成的喹諾酮家族的祖先。

       圖3.勒謝博士及刊發(fā)文章

       多年來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)喹諾酮類藥物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行不斷地修飾，陸續(xù)開發(fā)出了多種新藥物并投入臨床使用。該類藥物的抗菌譜伴隨著研究的深入而不斷拓寬，從單一抗革蘭陰性菌的窄菌譜，逐漸發(fā)展成為抗革蘭陽(yáng)性菌、厭氧菌、分枝桿菌、軍團(tuán)菌、支原體和衣原體的廣譜抗菌藥。到目前喹諾酮類藥物已經(jīng)經(jīng)歷了4代發(fā)展。

       圖4. 喹諾酮類結(jié)構(gòu)式

       第1代喹諾酮類藥物：以萘啶酸為代表，抗菌譜窄且藥效較弱，僅對(duì)大腸桿菌、痢疾桿菌、克雷伯桿菌等病原體有效。主要用于治療革蘭陰性桿菌所致的尿路感染，但易形成耐藥性，現(xiàn)已基本被淘汰。

       圖5. 萘啶酸結(jié)構(gòu)式

       第2代喹諾酮類藥物：包括批哌酸、西諾沙星等，其在抗菌譜較第1代有所擴(kuò)大，雖然仍然對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌藥效不佳，但其副作用較少，可用于治療腸道和尿路感染。但是該其血漿濃度不高，且隨著耐藥性發(fā)展迅速，應(yīng)用也日趨減少。

       圖6. 第二代喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)式

       第3代喹諾酮類藥物：主要有諾氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、培氟沙星、依諾沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星等。第3代喹諾酮類藥物也稱氟喹諾酮類藥物，主要結(jié)構(gòu)特征是在喹諾酮的6位引入氟原子，使其抗菌譜進(jìn)一步擴(kuò)大，對(duì)革蘭氏陰性菌和陽(yáng)性菌及支原體、衣原體、軍團(tuán)菌及分支桿菌都有抑制作用。因其效果好、抗菌譜廣、副作用小等特點(diǎn)，目前在臨床中的應(yīng)用非常廣泛，用于泌尿生殖系統(tǒng)、胃腸道疾病，以及呼吸道、皮膚組織的革蘭陰性細(xì)菌感染的治療。

       圖7. 第三代喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)式

       第4代喹諾酮類藥物：也稱新氟喹諾酮類藥物，主要包括格帕沙星、克林沙星、加替沙星、莫西沙星等?？咕V是目前為止最 大的，其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為繼續(xù)保留母核6位F，并在5或8位引入氨基或甲基及甲氧基衍生物。除了保持第3代抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、組織滲透性好等優(yōu)點(diǎn)外，新氟喹諾酮類藥物的抗菌譜進(jìn)一步擴(kuò)大，且對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和厭氧菌的活性作用增強(qiáng)。

       圖8. 第四代喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)式

       02

       Levofloxacin的合成分析

       左氧氟沙星是一種十分重要的藥物分子，因而它的合成自然也是受到科學(xué)家的廣泛關(guān)注，其中并環(huán)骨架的構(gòu)建是較為容易的工作，因而如何高效構(gòu)建左氧氟沙星中的手性中心成為科學(xué)家致力于解決的問(wèn)題。

       當(dāng)前主要的合成思路有兩種，即化學(xué)拆分和立體選擇性合成。前者由外消旋的氧氟沙星或其前體經(jīng)過(guò)物理或化學(xué)手段進(jìn)行手性拆分，后者則是直接在反應(yīng)中使用帶有手性的底物或手性試劑進(jìn)行反應(yīng)得到手性產(chǎn)物?；瘜W(xué)拆分包括用HPLC直接拆分外消旋的氧氟沙星（圖9）、拆分氧氟沙星的前體酯（圖10）等方法。立體選擇性合成的底物有多種選擇，其中使用較多的是三氟硝基苯和四氟苯甲酸。

       以三氟硝基苯為起始原料（圖11），通過(guò)多種方法得到光學(xué)活性的苯并噁嗪中間體后，再通過(guò)常用方法合成出產(chǎn)品。以四氟苯甲酸為起始原料（圖12），加入S-2-氨基丙醇，環(huán)合水解得到最終產(chǎn)物，該路線經(jīng)歷8步反應(yīng)，總收率為39.2%。

       圖9. 用HPLC直接拆分外消旋的氧氟沙星

       圖10. 拆分氧氟沙星的前體酯

       圖11. 以三氟硝基苯為起始原料的立體選擇性合成

       圖12. 以四氟苯甲酸為起始原料的立體選擇性合成，趙愛(ài)桔，2011

       化學(xué)拆分最多只有50%轉(zhuǎn)化為左氧氟沙星，而剩下的為活性很弱的右氧氟沙星，且目前尚無(wú)將右旋轉(zhuǎn)為左旋的報(bào)道，所以化學(xué)拆分無(wú)法擴(kuò)大規(guī)模而工業(yè)化生產(chǎn)左氧氟沙星。三氟硝基苯屬于第一類危險(xiǎn)品——爆炸 物質(zhì)和物品，在使用、儲(chǔ)藏和運(yùn)輸過(guò)程中都需要采取妥善措施。對(duì)于四氟苯甲酸為起始原料的合成路徑來(lái)說(shuō)，合成中需要的四氟苯甲酸和S-2-氨基丙醇國(guó)內(nèi)均有售，且工藝穩(wěn)定，收率較高，是一條比較完善的可投入工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線。

       03

       Levofloxacin的作用機(jī)理

       關(guān)于左氧氟沙星的殺菌機(jī)制，籠統(tǒng)地說(shuō)，左氧氟沙星是通過(guò)與拓?fù)洚悩?gòu)酶-DNA單鏈復(fù)合物結(jié)合，阻止細(xì)菌的兩種拓?fù)洚悩?gòu)酶（旋轉(zhuǎn)酶與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ）作用，從而抑制細(xì)菌DNA的復(fù)制，導(dǎo)致細(xì)菌生長(zhǎng)增殖停滯，繼而死亡。

       拓?fù)洚悩?gòu)酶通過(guò)催化DNA鏈的斷裂、旋轉(zhuǎn)和再連接，清除在聚合酶行進(jìn)過(guò)程中產(chǎn)生的正超螺旋，使DNA復(fù)制能夠持續(xù)進(jìn)行。

       旋轉(zhuǎn)酶（gyrase）屬于Ⅱ型拓?fù)洚悩?gòu)酶，其催化的反應(yīng)依賴于ATP，在ATP的存在下，一個(gè)DNA雙螺旋上的兩條鏈同時(shí)出現(xiàn)切口，隨后另一個(gè)DNA雙螺旋穿過(guò)切口，切口重新連接。

       圖13. 旋轉(zhuǎn)酶作用機(jī)制，來(lái)源：Journal of Antimicrobial Chemotherapy , 2003, 51, Suppl. S1, 29–35 Peter M. Hawkey

       喹諾酮類藥物的抗菌作用模型為：拓?fù)洚悩?gòu)酶與雙鏈DNA結(jié)合，使其中一條鏈斷裂，引入一對(duì)交錯(cuò)的單鏈缺口，酶與單鏈DNA斷裂的5’末端共價(jià)鍵連接形成酶-DNA復(fù)合物，DNA的堿基暴露，易與喹諾酮C-3、C-4位的羰基形成氫鍵連接，形成喹諾酮-DNA-酶三元復(fù)合物。一個(gè)切口形成的口袋可以結(jié)合4個(gè)喹諾酮分子。

       圖14. 左氧氟沙星結(jié)合機(jī)制 ，來(lái)源：Biochemistry,Vol. 28, No. 9, 1989 Shen et al.

       先后進(jìn)入口袋的喹諾酮分子之間靠π-π堆疊的相互作用力結(jié)合，右旋的氧氟沙星的氮氧雜環(huán)上連的甲基在平伏鍵上而氫在直立鍵上，由于直立鍵需要向平面外伸展，所以處于平伏鍵的甲基由于體積比較大會(huì)阻礙堆疊作用，而左氧氟沙星的甲基在直立鍵向平面外伸展，分子間π-π堆積作用更強(qiáng)，從而與DNA結(jié)合更穩(wěn)定。同時(shí)有實(shí)驗(yàn)表示，同樣的疏水口袋只能容納2個(gè)氧氟沙星而可以容納4個(gè)左氧氟沙星。

       圖15. 氧氟沙星與左氧氟沙星的分子對(duì)比，來(lái)源：Chem.Rev.2005,105,559-592, Lester A. Mitscher

       左氧氟沙星的耐藥機(jī)理主要有：

       1、Ⅱ型拓?fù)洚悩?gòu)酶變異：使得藥物不能與酶-DNA復(fù)合物穩(wěn)定結(jié)合；

       2、細(xì)菌細(xì)胞膜通透性的改變：藥物進(jìn)入細(xì)胞依賴膜孔蛋白，外膜蛋白與脂多糖變異均可使細(xì)菌攝取藥物減少而導(dǎo)致耐藥性；

       3、細(xì)菌的主動(dòng)外排系統(tǒng)亢進(jìn)：導(dǎo)致細(xì)菌內(nèi)藥物濃度降低。

       04

       Levofloxacin的ADME

       ADME即指吸收、分布、代謝和排泄四部分。如何確保藥物分子易于吸收，可以良好的分布到作用地點(diǎn)，不產(chǎn)生有毒副作用代謝產(chǎn)物，并快速的排出體外，是藥物研發(fā)改進(jìn)中困難的一環(huán)。身為明星藥物之一廣泛應(yīng)用的左氧氟沙星，在ADME上具備有出色的表現(xiàn)。

       圖16. 口服左氧氟沙星后的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，來(lái)源：Clin-Pharmacokinet , 19977, 32, 101–119, Fish, D.N.et al.

       1 吸收

       左氧氟沙星 50 至 500mg 單次和多次給藥后，其平均分布容積范圍為 1.09 至 1.26 L/kg（89 至 112L）。該數(shù)據(jù)表明藥物于組織中廣泛分散。在50mg-1000mg劑量的口服之后，到達(dá)血漿最 大濃度的時(shí)間集中于0.8-2.4h。并且服用藥物前是否進(jìn)食對(duì)藥物的吸收分布并無(wú)影響。在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了24名健康實(shí)驗(yàn)者（12男12女）的單次口服500mg劑量實(shí)驗(yàn)，同時(shí)吃下高脂肪餐的實(shí)驗(yàn)組tmax延長(zhǎng)1h，cmax下降約14%（從5.93降至5.09mg/L），因此左氧氟沙星可以不考慮飲食情況而給藥。

       圖17. 左氧氟沙星口服或靜脈注射后血漿濃度變化，來(lái)源：Clin-Pharmacokinet , 19977, 32, 101–119, Fish, D.N.et al.

       如圖，左氧氟沙星口服和靜脈注射血漿濃度相近。之所以這樣是因?yàn)樽笱醴承遣粌H在胃腸道中吸收速度快而且首過(guò)效應(yīng)小，吸收基本完全。這一特性可以通過(guò)生物利用度來(lái)加以衡量，其絕 對(duì)生物利用度基本在99%左右。因此可以實(shí)現(xiàn)口服與靜脈注射的互換，給藥治療上具備天然優(yōu)勢(shì)。

       2 分布

       左氧氟沙星同樣可以保持和血漿濃度同樣的濃度穿透胎盤，并進(jìn)入到母乳之中。但是左氧氟沙星難以穿透血腦屏障，在腦脊液中濃度僅為同時(shí)血漿濃度的16%，這可能表明左氧氟沙星（類似于其他氟喹諾酮類）在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)或眼內(nèi)感染方面的作用有限。與其他氟喹諾酮類藥物一樣，左氧氟沙星會(huì)積極滲透到吞噬細(xì)胞中，這有利于殺滅細(xì)胞內(nèi)病原體。左氧氟沙星在吞噬細(xì)胞和其他組織中的大量積累導(dǎo)致可以觀察到觀察到的較大的Vd。將其暴露于 5 - 50mg/L的藥物濃度后，左氧氟沙星在中性粒細(xì)胞中的平均細(xì)胞內(nèi)/細(xì)胞外濃度比范圍為 8.8 至 9.8mg/L。左氧氟沙星和其他氟喹諾酮類藥物在吞噬細(xì)胞內(nèi)的積累不僅可以增強(qiáng)它們對(duì)細(xì)胞內(nèi)病原體的活性，還可以通過(guò)在感染部位的組織和體液中維持高且持續(xù)的藥物濃度，從而提高抗細(xì)胞外病原體的活性。

       3 代謝和排泄

       圖18. 左氧氟沙星的代謝，來(lái)源：Clin-Pharmacokinet , 19977, 32, 101–119, Fish, D.N.et al.

       如圖17，左氧氟沙星的藥-時(shí)曲線可以采用二室模型，其特征為一級(jí)消除，曲線為雙指數(shù)衰減。因此可以方便的寫出其動(dòng)力學(xué)過(guò)程的數(shù)學(xué)方程，進(jìn)行給藥的數(shù)據(jù)計(jì)算。其數(shù)據(jù)無(wú)論是每日一次、兩次或三次口服或靜脈給藥基本保持線性和可預(yù)測(cè)的特性。

       左氧氟沙星的半衰期在9-11h左右，經(jīng)過(guò)36-44h后，體內(nèi)藥物含量達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度的94%，在48h之后即達(dá)到穩(wěn)態(tài)，cmax值根據(jù)口服和靜脈注射分別為5.7和6.4mg/L，從而確保持久穩(wěn)定療效。

       已經(jīng)在人、猴子、大鼠、狗中檢測(cè)出三種左氧氟沙星的代謝產(chǎn)物。這些代謝物是左氧氟沙星-D-葡萄糖醛酸苷 (M 1)、脫甲基-1-左氧氟沙星 (M2) 和左氧氟沙星-N-氧化物 (M3)。但在人類中僅鑒定了 M2 和 M3 代謝物。左氧氟沙星在人體中的代謝有限，主要以原形從尿液中排出。單次口服左氧氟沙星后，24 小時(shí)內(nèi)只有不到 5% 的左氧氟沙星作為代謝物從尿液中排出（M2 和 M3 分別占劑量的約 1.75% 和 1.63%），≤5% 的劑量以無(wú)活性的 N-氧化物和去甲基代謝物形式存在，而約 79.6% 則以原型藥物的形式在接下來(lái)的 24 小時(shí)內(nèi)排出。上述左氧氟沙星在人體中的代謝特征與氧氟沙星報(bào)道的相似。由于代謝物的形成可以忽略不計(jì)，因此它們幾乎沒(méi)有相關(guān)的藥理活性。

       05

       Levofloxacin的專利市場(chǎng)

       左氧氟沙星是重要的抗菌手性代表藥物在人類抗菌歷史上占據(jù)了非常重要的一部分，下面將介紹一下左氧氟沙星的專利市場(chǎng)部分：

       1 原研藥專利到期

       首先左氧氟沙星專利于2011年到期，同年美國(guó)FDA就批準(zhǔn)了多家公司提交的左氧氟沙星通用名藥上市的申請(qǐng)，準(zhǔn)許的劑型包括片劑、口服液、注射液等等。這樣國(guó)內(nèi)許多公司也就加入到了左氧氟沙星仿制藥的研究和專利申請(qǐng)；不過(guò)值得一提的是由于左氧氟沙星的原研藥廠——日本第一三共株式會(huì)仍然擁有該兩款原研藥全部酸根、鹽基、劑型的專利，因此第一三共可以針對(duì)仿制藥展開合作和質(zhì)量認(rèn)定，從而在一定程度上保證了原研藥廠的一部分權(quán)利。

       2 中國(guó)的左氧氟沙星專利市場(chǎng)

       1、中國(guó)左氧氟沙星專利分布分析（不完全統(tǒng)計(jì)）

       圖19. 中國(guó)市場(chǎng)左氧氟沙星分布餅狀圖

       在國(guó)內(nèi)，左氧氟沙星的專利主要有上圖幾個(gè)部分.

       其中，制備和純化檢測(cè)方法占據(jù)了33%的比例；各種藥物制劑又占據(jù)了30%左右；在其他里面的大部分專利，其實(shí)都是關(guān)于包裝盒設(shè)計(jì)的專利；

       這三個(gè)方面的專利就占據(jù)了中國(guó)左氧氟沙星專利的8成以上專利；

       而更為重要的晶型和化合物及其衍生物專利所占比例極少，這或許也是中國(guó)原研藥物不多的原因吧，核心技術(shù)專利掌握還有很大不足，這也是我們這一代人需要繼續(xù)奮斗的部分。

       2、中國(guó)的左氧氟沙星市場(chǎng)組成

       左氧氟沙星是原研廠家第一三共的主要產(chǎn)品之一，商品名可樂(lè)必妥（Cravit），于1993年上市。

       目前我國(guó)市售的左氧氟沙星注射液有原研藥和國(guó)產(chǎn)仿制藥兩類。《中國(guó)藥房》2016年論文顯示，國(guó)產(chǎn)仿制藥由于制備過(guò)程藥物溶解度和使用過(guò)程藥物生物利用度的不同有鹽酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽這3種不同酸根。國(guó)內(nèi)現(xiàn)在市場(chǎng)上，鹽酸左氧氟沙星和乳酸左氧氟沙星銷售也比較多，存在藥劑形式也比較多，有片劑、滴劑、注射液等等。比如：左氧氟沙星片、鹽酸左氧氟沙星片等等……

       3 中國(guó)左氧氟沙星目前存在的挑戰(zhàn)和機(jī)遇

       1、左氧氟沙星目前存在的一些挑戰(zhàn)

       1）左氧氟沙星屬于第三代廣譜氟喹諾酮類抗菌藥物，是日本第一制藥株式會(huì)社開發(fā)上市的品種。左氧氟沙星抗菌作用強(qiáng)，對(duì)多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌有較強(qiáng)的抗菌活性，而且對(duì)眼球感染性疾病的療效尤其顯著，因此，在國(guó)內(nèi)外上市后頗受市場(chǎng)歡迎。

       2）但是隨著左氧氟沙星注射劑的大量應(yīng)用，其不良反應(yīng)問(wèn)題也日益突顯，臨床用藥亮起黃燈。據(jù)IMS數(shù)據(jù)，2015年全球左氧氟沙星原研藥品市場(chǎng)創(chuàng)下了3.09億美元的新低，同比上一年下滑20.75%。

       3）2016年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布通告，提示急性鼻竇炎、急性支氣管炎和單純性尿路感染藥物治療時(shí)，氟喹諾酮類藥品抗菌治療引發(fā)相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)通常大于效益。

       隨著 2016 年門診輸液全面叫停，以及「能不用就不用、能少用就不多用，能口服不肌注、能肌注不輸液」的治療原則下，客觀上沖擊了左氧氟沙星市場(chǎng)，預(yù)測(cè)其增長(zhǎng)率將有所下降。

       4）早在2011年1月，國(guó)家藥監(jiān)部門就發(fā)布了關(guān)注13個(gè)喹諾酮類藥品的不良反應(yīng)通報(bào)，2013年11月再次發(fā)布通告，建議藥品生產(chǎn)企業(yè)加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，及時(shí)修訂氟喹諾酮類藥品的說(shuō)明書，更新相關(guān)用藥風(fēng)險(xiǎn)信息及不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)等內(nèi)容。最終在國(guó)家藥監(jiān)部門加大對(duì)喹諾酮類藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)及合理用藥的督導(dǎo)下，曾經(jīng)一路火爆高漲的喹諾酮類藥物市場(chǎng)，逐漸在生產(chǎn)、銷售到終端市場(chǎng)各環(huán)節(jié)發(fā)生了變化。左氧氟沙星的銷量深受影響。

       2、左氧氟沙星的未來(lái)發(fā)展前景

       根據(jù)新思界產(chǎn)業(yè)研究中心發(fā)布的《2020-2024年中國(guó)喹諾酮類抗菌藥行業(yè)市場(chǎng)供需現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)預(yù)測(cè)報(bào)告》顯示，在限抗令的影響下，我國(guó)抗菌藥物臨床應(yīng)用逐漸合理化，對(duì)于喹諾酮類抗菌藥市場(chǎng)需求也有所降低。但由于喹諾酮類抗菌藥存在一定剛需性，且喹諾酮類抗菌藥不斷更新?lián)Q代，因此當(dāng)前國(guó)內(nèi)喹諾酮類抗菌藥市場(chǎng)規(guī)模保持穩(wěn)定發(fā)展，到2019年國(guó)內(nèi)喹諾酮類抗菌藥物的市場(chǎng)規(guī)模約有128億元。并且根據(jù)最新的2021年的預(yù)測(cè)，未來(lái)5年左氧氟沙星的市場(chǎng)規(guī)模將會(huì)繼續(xù)增加。

       新思界醫(yī)藥行業(yè)分析人士表示，國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)對(duì)左氧氟沙星需求旺盛，且該藥臨床使用頻繁，其他沙星類藥物競(jìng)品較少，預(yù)計(jì)未來(lái)很長(zhǎng)一段時(shí)間，左氧氟沙星市場(chǎng)仍將繼續(xù)保持增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。

       致謝

       感謝吳興新老師與文敏助教對(duì)文章的撰寫給予悉心指點(diǎn)，提出了寶貴的意見(jiàn)。

       關(guān)于筆者

       尋藥真理團(tuán)

       他們是南京大學(xué)新藥研發(fā)策略課程的學(xué)生，本篇為該課程中新藥4組學(xué)生成員楊欣怡、江豪、吳栩喆、鄧高、沈雷共同完成。

       他們朝氣蓬勃、他們斗志昂揚(yáng)，他們腳踏實(shí)地學(xué)習(xí)新藥研發(fā)知識(shí)，他們堅(jiān)信吾愛(ài)吾師吾更愛(ài)真理。

       他們是新一代醫(yī)藥行業(yè)接班人，他們是新藥研發(fā)領(lǐng)域的未來(lái)之光！

       *本文僅為學(xué)術(shù)內(nèi)容交流，不構(gòu)成任何用藥建議！

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