2022年伊始，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）已考慮批準(zhǔn)兩種口服抗新冠（COVID-19）病毒 藥物，輝瑞公司（Pfizer）的 paxlovid 和默克公司（Merck & Co）的 molnupiravir，口服藥的上市將大大改善感染陽性后病人的治療方案，這對2022年疫情走向產(chǎn)生何種影響，是否會受到該病毒潛在突變影響，這些都是全球各國預(yù)期在2022年疫情逐步平息的重要考量，今天和大家一起來對這兩個分子進(jìn)行一些討論。

       COVID-19病毒在全球肆虐已超過2年，各大醫(yī)藥公司和研究單位一直致力于研發(fā)其治療方案。隨著2019年多款**的上市，在一定程度上減緩了其擴(kuò)散。由于COVID-19各類突變毒株的出現(xiàn)，**均不同程度上降低其效應(yīng)，未能從根本上降低其全球流行和危害程度。小分子藥物一直是當(dāng)前各類疾病的主要治療手段，2022年初，輝瑞公司和默克公司在面向這次流行病危機(jī)時，展示了其創(chuàng)新藥物開發(fā)中的領(lǐng)導(dǎo)者地位，以前所未有的開發(fā)速度，利用不到20個月時間，就推動了其相關(guān)口服藥物分子進(jìn)入到臨床審批階段，即將打響小分子藥物面向COVID-19的便捷治療方案。臨床初步數(shù)據(jù)顯示，這兩種藥物均優(yōu)于吉利德的瑞德西韋(remdesivir，一種用于住院患者的靜脈注射抗病毒 藥物），在不同程度上可作為非住院患者的口服抗病毒 藥物，為2022年全球COVID-19抗病毒獲得根本性平息帶來了新的希望。

       根據(jù)已有研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，口服抗病毒 藥物具有幾個顯著的潛在優(yōu)勢：（1）比已經(jīng)批準(zhǔn)用于非住院患者的抗體更便宜、更容易使用；（2）對耐藥性引起的突變可能不太敏感。眾所周知，抗體以sars-cov-2病毒進(jìn)入人類細(xì)胞時利用的Spike蛋白為目標(biāo)，從以往的病毒研究來看，Spike蛋白比較易于突變，這是病毒復(fù)制過程中耐受力較弱的部分。例如，最近發(fā)現(xiàn)的 Omicron在 Spike 中有30多個突變，但是在 paxlovid 和 molnupiravir 靶向的蛋白中各自只有1個突變；（3）可以和現(xiàn)有的**或住院病人治療方法相互補(bǔ)充，為預(yù)防COVID-19相關(guān)的死亡提供前所未有的機(jī)會。

       一、研發(fā)動機(jī)及靶標(biāo)選擇

       COVID-19爆發(fā)后，其SARS-CoV-2基因組一經(jīng)發(fā)表，各國研究人員就開始分析該病毒所含29種蛋白質(zhì)的弱點(diǎn)。結(jié)合其他病**疾病的研究之后，研究人員開始聚焦在病毒的復(fù)制機(jī)制。

       輝瑞公司選擇的是病毒主蛋白酶（Main protease, Mpro)。在病毒復(fù)制過程中，SARS-CoV-2會合成長多肽，這些多肽必須由Mpro切割成其組成部分的病毒蛋白質(zhì)。抑制Mpro可以阻止病毒產(chǎn)生其復(fù)制所需的蛋白質(zhì)。德國呂貝克大學(xué) Rolf Hilgenfeld表示，Mpro 是一個很好的目標(biāo)，因?yàn)樗沁@種病毒的致命弱點(diǎn)。輝瑞公司研究人員是從已有的一個先導(dǎo)分子開始設(shè)計(jì)（輝瑞口服抗新冠藥物Paxlovid的研發(fā)回顧），經(jīng)過快速優(yōu)化獲得抑制Mpro酶活的共價分子PF-07321332，與利托那韋（ritonavir，一種抑制細(xì)胞色素 p450并減緩蛋白酶抑制劑代謝的 HIV 藥物）聯(lián)合使用構(gòu)成paxlovid，在短短20個月內(nèi)就從實(shí)驗(yàn)室設(shè)想推進(jìn)到了提交給FDA。2021年3月，輝瑞公司開始paxlovid的I期臨床試驗(yàn)，并于7月開始了 II/III 期臨床試驗(yàn)，將于2022年初結(jié)束。在對1,219名患者進(jìn)行的一項(xiàng)中期分析中發(fā)現(xiàn)，在癥狀出現(xiàn)后3天內(nèi)給予paxlovid治療，住院或死亡率減少了89% 。輝瑞首席科學(xué)官M(fèi)ikael Dolsten表示:“這是一個快速的過程，在正常的小分子項(xiàng)目開發(fā)過程中，這將需要8-10年的時間。” 除了輝瑞公司，其他以Mpro為靶標(biāo)的SARS-CoV-2化合物也在開發(fā)中，與輝瑞公司的化合物一樣，大多數(shù)化合物都是模仿Mpro切割的肽段，共價結(jié)合到活性位點(diǎn)的抑制Mpro的酶活。

       默克公司的研究重點(diǎn)是病**RNA復(fù)制酶（RNA-dependent RNA polymerase, RdRp）。病毒RdRp是一種合成 RNA 的酶，既能轉(zhuǎn)化成病毒蛋白質(zhì)，也能自我復(fù)制，結(jié)構(gòu)在不同的病毒類別中相對保守，其功能為廣譜抗病毒 藥物提供了更多的機(jī)會。吉利德公司的remdesivir也是一種 RdRp 抑制劑。它利用了這種廣譜的潛力，2015年首 次將其進(jìn)入埃博拉病毒的臨床試驗(yàn)，但是失敗了，在COVID-19的治療中也未獲得美國之外的批準(zhǔn)使用。特別需要指出的是，并不是所有的RdRp抑制劑都以同樣的方式工作。在大多數(shù)情況下（包括remdesivir在內(nèi))病毒會將藥物摻入到延伸的RNA中，從而使延伸過程停止；molnupiravir的機(jī)制則不同，當(dāng)其整合到病毒RNA中時，延伸并不會停止。相反，病毒重新使用含有molnupirvir的RNA作為模板鏈，并在再次遇到molnupirvir時將錯誤的堿基合并到新的病毒RNA中。突變在循環(huán)中積累，導(dǎo)致“錯誤突變”和病毒死亡。

       molnupiravir本身起源于埃默里大學(xué)George Painter實(shí)驗(yàn)室。2013年，Painter在研發(fā)一種治療委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒(Venezuelan equine encephalitis virus, VEEV)的藥物時，希望通過靶向RdRp, 開發(fā)出一種廣泛作用rna編碼的抗病毒 藥物。他之所以選擇研究核苷類似物作為化學(xué)骨架，是因?yàn)樗鼈兺ǔＪ怯行У?，具有很高的耐藥性，并且通?？梢钥诜ｋS著COVID-19的開始，Painter等發(fā)現(xiàn)在臨床前模型中，molnupiravir對SARS-CoV-2、MERS-CoV、SARS-CoV-1和流感具有廣泛的抗病毒活性，隨后埃默里公司(Emory)向Ridgeback Biotherapeutics授權(quán)了該藥物，兩個月后，默克公司獲得了該藥物的全球獨(dú)家開發(fā)權(quán)和商業(yè)化權(quán)，2020年4月進(jìn)入I期試驗(yàn)，2020年10月開始II/III期MOVe-OUT試驗(yàn)，并于2021年10月向FDA提交了EUA試驗(yàn)的中期結(jié)果。對1,433名患者進(jìn)行的molnupiravir的中期結(jié)果顯示，當(dāng)癥狀出現(xiàn)5天內(nèi)使用該藥物時，住院率或死亡率降低了30%，然而在試驗(yàn)的后半段，molnupiravir并沒有顯示出進(jìn)一步的優(yōu)勢。在FDA關(guān)于該藥物的咨詢委員會會議上，專家們以微弱優(yōu)勢投票贊成批準(zhǔn)。但10名小組成員認(rèn)為，這種藥物的好處并不能證明其風(fēng)險是合理的。因?yàn)閙olnupiravir在病毒RNA中誘導(dǎo)錯誤，理論上它可能會加速這種病毒的進(jìn)化。這一風(fēng)險在免疫低下的患者中進(jìn)一步增加，另外molnupiravir可能被納入人類DNA，導(dǎo)致包括胎兒在內(nèi)的快速分裂的人類組織發(fā)生突變。FDA咨詢委員會成員David Eastmond提議FDA不應(yīng)該批準(zhǔn)孕婦服用這種藥物。

       二、需要早期介入的抗病毒治療

       針對包括接種**和未接種**的非住院患者，批準(zhǔn)后這兩種藥物都可在門診獲得，每個療程的費(fèi)用分別在530美元到700美元左右。美國政府已承諾購買1000萬個療程的輝瑞藥物和170萬個療程的默克藥物。然而，對于病情較重的住院病人，這些藥物的療效可能較差，越早治療越好。一旦感染的患者病重需要住院治療時，當(dāng)前所有的研究證據(jù)都表明，大多數(shù)疾病不再是由病毒復(fù)制引起的，炎癥反應(yīng)將占主導(dǎo)地位。因此，默克公司在僅僅治療了大約300名患者之后，就停止了在住院患者中進(jìn)行 molnupiravir 試驗(yàn)。

       針對病毒進(jìn)行早期治療的需要，可能也部分解釋了Roche公司用oseltamivir治療流感效果不明顯的原因。流感患者感覺糟糕了幾天，然后才去看醫(yī)生，開了達(dá)菲(oseltamivir)的處方，但那時已經(jīng)太晚了。在最初的3-7天內(nèi)是否能早期干預(yù)——取決于能否獲得早期檢測。因此，COVID-19快速檢測為口服抗病毒 藥物的使用提供了一個重要的幫助。

       三、面向未來

       在COVID-19大流行開始時，英國臨床實(shí)驗(yàn)專家Horby主持尋找可以直接進(jìn)入臨床III期抗病毒 藥物的篩選，包括remdesivir和FDA其他老藥新用的可能，均未獲得成功，這些分子對病毒來講效應(yīng)太過微弱，他指出在COVID-19上對利用老藥新用成功沒有信心，新型抗病毒 藥肯定是需要的，社區(qū)需要在大型試驗(yàn)中對這些新藥進(jìn)行充分的評估。

       從靶標(biāo)保守性上判斷，molnupiravir將成為一個針對廣譜病毒的藥物，在結(jié)束這場大流行方面發(fā)揮一定作用，并可能在未來由其他冠狀病毒傳播的人畜共患病中發(fā)揮重要作用。由于不同病毒的Mpro之間存在較大的結(jié)構(gòu)差異， paxlovid雖然活性更好，但使用范圍可能會比較局限于SARS-CoV-2。然而，輝瑞發(fā)現(xiàn)的Mpro抑制劑是在類似靶標(biāo)的候選抗病毒 藥物基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)優(yōu)化的，這也可以為未來其他的抗病毒 藥物提供一個良好的研究思路。