2022年2月，F(xiàn)DA正式發(fā)布《群體藥代動(dòng)力學(xué)行業(yè)指南》。這短短20頁的行業(yè)指南意味著藥物研發(fā)的“新常態(tài)”已經(jīng)到來。
該指南是自1999年FDA發(fā)布同名指南后的首次正式定案，旨在幫助新藥申請(qǐng)（NDAs）和生物制劑許可申請(qǐng)（BLA）的申辦方應(yīng)用群體藥代動(dòng)力學(xué)（群體PK）分析。開展PK研究，有助于指導(dǎo)藥物研發(fā)：通過量身定制的給藥劑量，為治療個(gè)體化提供建議。在有的情況下，如果在提交的上市申請(qǐng)中，有充分的群體PK數(shù)據(jù)和分析，能夠減輕上市后要求（PMRs）或者上市后研究承諾（PMCs）的負(fù)擔(dān)。
群體PK分析是通過模型化的方法來定量描述特定研究人群的PK指標(biāo)濃度、模型參數(shù)與生理特征之間的相關(guān)性和變異性，即在獲得PK參數(shù)的群體典型值的同時(shí)，可鑒別并量化影響群體PK參數(shù)的協(xié)變量因素(身體特征、生活習(xí)慣、生化指標(biāo)等)。相較于之前傳統(tǒng)的兩階段(先計(jì)算PK參數(shù)，再統(tǒng)計(jì)分析參數(shù)和協(xié)變量因素相關(guān)性)方法， 群體PK研究可有效整合多組研究數(shù)據(jù)，優(yōu)化采樣設(shè)計(jì)(密集或稀疏)，同時(shí)得到PK參數(shù)的群體典型值及其變異，是目前廣泛應(yīng)用的定量分析方法。
基于當(dāng)前對(duì)群體PK方法的研究和認(rèn)知，指南中列出群體PK研究的兩大應(yīng)用場(chǎng)景：
A．群體PK分析在藥物開發(fā)中的應(yīng)用，包括：
1.選擇在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試的劑量方案：群體PK分析可以識(shí)別顯著影響PK變異性的協(xié)變量，并通知給藥方案在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試，以幫助最小化患者的治療反應(yīng)的變異性。
2.推導(dǎo)樣本量和抽樣方案要求，以促進(jìn)協(xié)變量效應(yīng)的可靠估計(jì)：使用群體PK模型進(jìn)行的模擬可以幫助確定在給定定義的協(xié)變量效應(yīng)大小的情況下獲得足夠的統(tǒng)計(jì)效力來檢測(cè)顯著的協(xié)變量所需的亞群中的患者數(shù)量。
3.推導(dǎo)暴露指標(biāo)進(jìn)行暴露 - 反應(yīng)分析：群體PK分析可用于推導(dǎo)可用于進(jìn)行連續(xù)ER分析的患者PK暴露指標(biāo)。
4.兒科研究設(shè)計(jì)：群體PK分析在兒童中尤其適用，因?yàn)榕c傳統(tǒng)PK分析相關(guān)的豐富采樣相比，它允許使用不頻繁（即稀疏）的采樣，從而最小化采樣的血液總量。由于從兒科患者獲得的血液樣本數(shù)量有限，通常預(yù)計(jì)兒科研究中的取樣窗口比成人研究中的取樣窗口更寬。
B．群體PK分析在藥物使用說明書中的應(yīng)用，包括：
1.特定群體：將來自群體PK分析的結(jié)果納入藥物產(chǎn)品說明書中以描述一般患者群體或特定群體中的PK特性。
2.藥物-藥物相互作用（DDI）：使用群體PK分析來評(píng)估臨床DDI（例如，作為階段3研究的一部分的嵌套研究（nested studies））。
FDA鼓勵(lì)申辦方使用所有可用數(shù)據(jù)來支持群體PK模型。重點(diǎn)考慮因素包括：研究對(duì)象、協(xié)變量、PK取樣方案（受試者數(shù)量，每個(gè)受試者的樣本數(shù)量和采樣時(shí)間表）等。
指南的V章節(jié)提供了詳細(xì)的群體PK分析方法學(xué)方面的一些指導(dǎo)原則。通過數(shù)據(jù)初步審查、模型開發(fā)、模型驗(yàn)證和模型模擬四個(gè)階段對(duì)群體PK數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。如果將已驗(yàn)證的模型應(yīng)用于新的目的，則該模型需要進(jìn)行重新驗(yàn)證。根據(jù)模型的不同目的，可以在模擬中添加各種級(jí)別的不確定性和隨機(jī)變異。
群體PK分析的結(jié)果可以在臨床藥物分析部分中呈現(xiàn)，并在適當(dāng)時(shí)在藥品說明書的其他部分中進(jìn)行總結(jié)。
申辦方向監(jiān)管機(jī)構(gòu)遞交群體PK研究報(bào)告時(shí)，建議使用VII章節(jié)提供的格式和報(bào)告內(nèi)容，以支持其藥物的臨床藥理學(xué)計(jì)劃。群體PK分析可適用于藥物開發(fā)過程中的多個(gè)點(diǎn)，例如在研究性新藥申請(qǐng)（IND），NDA或上市后階段。群體PK分析報(bào)告作為重要的申報(bào)材料應(yīng)放在e-CTD模塊5.3.3.5，其他輔助資料也應(yīng)放在模塊5的文件夾下。
隨著藥物研發(fā)模式“新常態(tài)”的到來，制藥/生物制藥企業(yè)、醫(yī)療設(shè)備開發(fā)商和行業(yè)專家應(yīng)該共同努力，相互溝通，并繼續(xù)實(shí)施適當(dāng)?shù)臋C(jī)制，以幫助確保藥物和設(shè)備對(duì)患者的安全性和有效性。就制藥企業(yè)而言，應(yīng)緊跟行業(yè)實(shí)踐的新浪潮，制定相適應(yīng)的流程。就行業(yè)專家而言，積極和制藥企業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)合作，將正確合規(guī)的群體PK研究方法在行業(yè)內(nèi)分享和推廣。
更多詳細(xì)信息，請(qǐng)參考：Population Pharmacokinetics | FDA
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