Challenge the best——中國(guó)Biotech走向國(guó)際，系列報(bào)道（一）

熱門推薦：藥物發(fā)現(xiàn) , 特應(yīng)性皮炎 , Biotech ,

作者：藥渡咨詢來源：藥渡

2022-07-22

前言

2022年1月5日，作為中國(guó)走向國(guó)際的新型biotech，康乃德生物醫(yī)藥公布了CBP-201項(xiàng)目臨床II期試驗(yàn)詳細(xì)數(shù)據(jù)(WW001)(NCT04444752)，業(yè)界評(píng)價(jià)各異，國(guó)外投行給出了相對(duì)積極的解讀，但市場(chǎng)反應(yīng)劇烈。藥渡參考國(guó)外主流投行的研報(bào)評(píng)論，更為深入和客觀地對(duì)臨床結(jié)果進(jìn)行了評(píng)價(jià)。

當(dāng)前中國(guó)biotech的研發(fā)創(chuàng)新已經(jīng)進(jìn)入了全新的階段，隨著藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前和臨床研究等方面不斷完善，未來應(yīng)對(duì)全球化競(jìng)爭(zhēng)的能力會(huì)顯著提升。

特應(yīng)性皮炎（AD）患者具有明顯的瘙癢、細(xì)菌感染等癥狀，被認(rèn)為是非致命性疾病中疾病負(fù)擔(dān)第一的皮膚病。據(jù)估算當(dāng)前全球AD患者已達(dá)3.8億（僅國(guó)內(nèi)就有7千萬(wàn)患者），預(yù)計(jì)全球AD市場(chǎng)規(guī)模已達(dá)到百億美元級(jí)別，至2025年可達(dá)193億美元（Frost & Sullivan預(yù)測(cè)）。如此龐大的市場(chǎng)空間急需且足夠容納多個(gè)創(chuàng)新藥物，而目前臨床上常用的AD藥物多為上市較早的局部治療用藥或口服激素/免疫抑制劑。療效有限且不良反應(yīng)較多，用藥結(jié)構(gòu)升級(jí)的需求迫切，特別是抗體類藥物亟待發(fā)展，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)有機(jī)會(huì)后來居上。

作為全球首個(gè)獲批的治療中重度特應(yīng)性皮炎的靶向生物制劑，靶向IL-4Rα的度普利尤單抗僅在2021年前三季度銷售額已達(dá)68億美元，未來數(shù)年可能跨入年銷售額百億美元行列。根據(jù)AD賽道中基于IL-4Rα靶點(diǎn)現(xiàn)有的各個(gè)在研產(chǎn)品在全球的臨床試驗(yàn)進(jìn)度來看，國(guó)內(nèi)領(lǐng) 先企業(yè)康乃德的CBP-201一旦進(jìn)入全球III期臨床試驗(yàn)，也就意味著它很有可能將以第二順位進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)。

CBP-201最新的Phase IIb研究結(jié)果成功達(dá)到了預(yù)設(shè)終點(diǎn)，有效性和安全性得到了進(jìn)一步證實(shí)。國(guó)際一線投行Jefferies, Piper Sandler和SVB Leerink（對(duì)生物醫(yī)藥行業(yè)的深入分析處于第一梯隊(duì)）[1-3]，以及AD研究方面的權(quán)威專家Bruce Strober（耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院皮膚病學(xué)臨床教授）和Jonathan I. Silverberg（喬治華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)與健康科學(xué)學(xué)院皮膚病學(xué)教授）等人均給出了積極的評(píng)價(jià)，對(duì)Phase III研究均持樂觀態(tài)度。與之對(duì)應(yīng)，一些同行給出了不同的觀點(diǎn)。藥渡對(duì)其原因分析如下：

首先，在宏觀層面，AD的臨床研究正處于發(fā)展和完善的過程之中。參考權(quán)威學(xué)者Jonathan I. Silverberg等人發(fā)表的綜述文章，相對(duì)于快速發(fā)展的創(chuàng)新療法，當(dāng)前AD相關(guān)的臨床研究在方案設(shè)計(jì)、執(zhí)行和數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)等方面還有許多繼續(xù)優(yōu)化的空間[4]。對(duì)療效數(shù)據(jù)影響最大的五類臨床研究關(guān)鍵變量分別是：comparators, rules for rescue treatment, washout periods for topical and systemic treatments, inclusion criteria (such as disease severity by Eczema Area and Severity Index and/or Investigator Global Assessment scores), and the duration of the screening period。隨著越來越多創(chuàng)新AD藥物涌現(xiàn)，臨床研究的關(guān)鍵變量也需要及時(shí)調(diào)整。

其次，從研發(fā)的視角來看，已上市的度普利尤單抗作為IL-4Rα靶點(diǎn)的FIC產(chǎn)品，其臨床試驗(yàn)關(guān)鍵參數(shù)和終點(diǎn)指標(biāo)是根據(jù)度普利尤單抗的特性進(jìn)行優(yōu)化的，未必適合其他同類產(chǎn)品。國(guó)內(nèi)領(lǐng) 先企業(yè)自主開發(fā)的抗體具有不同的特性，需要重新優(yōu)化臨床試驗(yàn)關(guān)鍵參數(shù)，甚至是加入更多生物標(biāo)志物的使用，對(duì)受試者進(jìn)行更加精準(zhǔn)的分層，才能夠最大程度地凸顯差異化的臨床價(jià)值。

至于CBP-201項(xiàng)目Phase IIb研究的詳細(xì)數(shù)據(jù)，首先可以確定其成功達(dá)到了預(yù)設(shè)的主要和次要終點(diǎn)，其產(chǎn)生的過程有以下要素值得重點(diǎn)分析[5]：

a. 患者基線差異明顯，相比度普利尤單抗以往的Phase III臨床試驗(yàn)，總體上本次試驗(yàn)入組的AD癥狀相對(duì)較輕（n=226，EASI中位數(shù)為21.2；IGA得分為4的占31%），AD持續(xù)時(shí)間較短（中位數(shù)為13.0年），具有較低的BSA（中位數(shù)35.1%）和較高的BMI（中位數(shù)28.4 kg/m2）。而在中國(guó)人群亞組（n=32），AD更為嚴(yán)重（中位EASI 26.9；38%IGA 4），BSA較高（中位42.5%），BMI較低（中位數(shù)25.6 kg/m2）。中國(guó)亞組人群基線更接近度普利尤單抗Phase III臨床試驗(yàn)披露的情況。

b. 區(qū)域分布不同，本次試驗(yàn)涉及全球59個(gè)中心，包括USA (38), China (9), Australia (8), and New Zealand (4). 即使是同樣的入/排標(biāo)準(zhǔn)、終點(diǎn)指標(biāo)，在不同國(guó)家地區(qū)的執(zhí)行也可能有細(xì)微的偏差。

c. 治療中斷率偏高，特別是在試驗(yàn)藥治療組（13%–19%），因此損失了一部分可能很有價(jià)值的療效數(shù)據(jù)。2b期研究中的絕大多數(shù)中止是由于患者撤回同意或患者失訪（不排除受疫情影響的因素）。

d. 研究的樣本量和統(tǒng)計(jì)效力通常是基于主要終點(diǎn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義而設(shè)計(jì)的，特別是早期或者進(jìn)行多個(gè)劑量探索的II期研究。在某些次要終點(diǎn)，部分試驗(yàn)組療效數(shù)據(jù)與安慰劑相比P≥0.05是可以理解和正常的。

因此，事后分析來自EASI評(píng)分基線疾病嚴(yán)重程度較高的患者數(shù)據(jù)（n=69），相對(duì)于總體試驗(yàn)人群，EASI評(píng)分較基線降低幅度更大，安慰劑反應(yīng)更低。同樣，對(duì)具有較高基線胸腺和激活調(diào)節(jié)趨化因子（TARC或CCL17，與AD疾病活動(dòng)相關(guān)的生物標(biāo)志物）的患者（n=69）進(jìn)行事后分析，與總體人群相比他們的 EASI 降低幅度更大且安慰劑反應(yīng)更低，詳見下表：

EASI評(píng)分基線

*P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 vs placebo

Baseline EASI tertiles: Low: ≤ 18.4, Mid: >18.4 and ≤26.4, High: >26.4

Baseline TARC tertiles: Low: ≤ 116 pg/mL, Mid: >116 pg/mL and ≤291 pg/mL, High: >291 pg/mL

其中令人驚喜的是CBP-201在300 mg Q4W組的數(shù)據(jù)趨勢(shì)較好，相比Q2W給藥可能會(huì)帶來顯著的依從性提升。（度普利尤單抗在Phase II研究中嘗試過Q4W給藥，但后來并未延續(xù)，目前獲批的仍是Q2W給藥。而減少給藥頻率提升患者的依從性恰恰是該領(lǐng)域關(guān)鍵的未滿足需求之一[6]）。

CBP-201的這一特點(diǎn)早在Phase Ia研究中就已經(jīng)有所體現(xiàn)，Piper Sandler曾對(duì)此進(jìn)行了解讀，指出單次皮下注射300 mg CBP-201可以維持血藥濃度>100ng/ml達(dá)到58天之久（度普利尤單抗為42天）[7]。結(jié)合最新發(fā)布的Phase IIb研究數(shù)據(jù)，Piper Sandler對(duì)CBP-201 300 mg Q4W給藥的有效性/安全性持樂觀態(tài)度。

Piper Sandler的結(jié)論也在Jefferies的分析報(bào)告[1]中得到了印證，并指出了更多細(xì)節(jié)：

Piper Sandler

由上表可見，中國(guó)亞組人群中，300 mg Q4W組相較于300 mg Q2W組，IGA=0/1的受試者比例下降以及EASI變化百分比的下降在可以接受的范圍之內(nèi)，而EASI-50/75/90應(yīng)答率甚至更優(yōu)，這也為后續(xù)探索CBP-201每4周給藥一次的可行性提供了更多信心。此外，目前的數(shù)據(jù)表明CBP-201的安全性與安慰劑相當(dāng)，例如注射部位反應(yīng)極少出現(xiàn)（1.8%，n=170），上述機(jī)構(gòu)普遍對(duì)后續(xù)擴(kuò)大人群中的安全性數(shù)據(jù)持樂觀態(tài)度。

因此，后續(xù)聚焦于基線時(shí)疾病活動(dòng)度較高的患者，CBP-201有望在未來的研究中展現(xiàn)出更加卓越的療效。國(guó)外專業(yè)機(jī)構(gòu)Jefferies、Piper Sandler和SVB Leerink對(duì)CBP-201項(xiàng)目Phase IIb研究數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)基本一致，均認(rèn)為其成功實(shí)現(xiàn)了劑量探索和療效初步探索的預(yù)期目標(biāo)，目前有限的數(shù)據(jù)不必過多的外推和比較，并對(duì)之后的Phase III研究持樂觀態(tài)度。更多細(xì)節(jié)已在2022年1月24日至28日舉行的第18屆Maui Derm年度會(huì)議上以摘要和海報(bào)的形式進(jìn)行了介紹[8，9]。除AD之外，CBP-201還在推進(jìn)哮喘和慢性鼻竇炎伴鼻息肉方面的Phase II國(guó)際多中心臨床研究，國(guó)外專業(yè)機(jī)構(gòu)對(duì)其全球化銷售前景持樂觀態(tài)度，預(yù)測(cè)年銷售峰值可達(dá)10億美金級(jí)別。

Bruce Strober

Bruce Strober（耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院皮膚病學(xué)臨床教授）：

“

除了看起來至少與目前的抗IL-4Rα療法相當(dāng)?shù)寞熜?shù)據(jù)外，CBP-201或許能夠每4周給藥一次，可以減輕患者的治療負(fù)擔(dān)并有助于改善依從性。我期待計(jì)劃中的III期試驗(yàn)于2022年下半年開始。

”

結(jié)論

CBP-201的Phase IIb研究成功達(dá)到了預(yù)設(shè)的主要和次要終點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)了劑量探索和療效初步探索的預(yù)期目標(biāo)，也找到了進(jìn)一步優(yōu)化III期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施的線索，并且初步顯露出了差異化的臨床價(jià)值。

現(xiàn)階段就比較CBP-201與度普利尤單抗孰優(yōu)孰劣還為時(shí)尚早，基于研究的整體結(jié)果和深入的分層及亞組分析結(jié)果，未來有pk的底氣，預(yù)期會(huì)取得較好的市場(chǎng)份額。

在全球化競(jìng)爭(zhēng)背景下，未來會(huì)有更多國(guó)內(nèi)領(lǐng) 先企業(yè)向國(guó)際一線發(fā)起挑戰(zhàn)。我們堅(jiān)信，中國(guó)biotech一定會(huì)在國(guó)際舞臺(tái)上大放異彩，前景可期。

針對(duì)中國(guó)biotech走向國(guó)際，藥渡將做系列報(bào)道，敬請(qǐng)期待。

*本文觀點(diǎn)僅供參考，不構(gòu)成投資建議，作者對(duì)基于本文作出的任何行為不承擔(dān)法律責(zé)任。

參考資料

[1] Jefferies - WW001 Readout - 6th January 2022

[2] Piper Sandler - CNTB - 5th January 2022

[3] SVB Leerink - CNTB - 5th January 2022

[4] Expert Perspectives on Key Parameters that Impact Interpretation of Randomized Clinical Trials in Moderate?to?Severe Atopic Dermatitis

[5] Connect Biopharma官網(wǎng)公告

[6] 中國(guó)特應(yīng)性皮炎患者生存狀況調(diào)研報(bào)告

[7] Piper Sandler - CNTB - 4th November 2021