近日，華威醫(yī)藥挑戰(zhàn)阿斯利康奧拉帕利晶型專利獲部分無效成功事件，觸動了國內藥品行業(yè)久違的知識產權敏感神經。知識產權的“茅”與“盾”，再次與國內藥品戰(zhàn)場進行了一次有結果的交鋒，而交鋒過后，對于藥品行業(yè)來說，更多的是對專利的思考，以及對專利撰寫的更多學習。

       01PARP抑制劑背景

       奧拉帕利（Olaparib），何許藥物？

       這是一個具里程碑式的FIC，是首 個上市的PARP抑制劑，同時也是首 個“合成致死”概念下的上市藥物。

       奧拉帕利最初的上市時間是2014年，之后又相繼上市了Rucaparib、Niraparib、Talazoparib；而國內，2020年批準了恒瑞醫(yī)藥的氟唑帕利(Fluzoparib)。2020年，帕利類藥物已擁有近20-30億美元的市場份額，臨床適應癥主要指向卵巢癌、乳腺癌。

圖1.1 已上市的5個帕利類藥物結構

       （圖片源：J. Med. Chem. 2020, 63, 14151-14183）

       02本次專利無效目標

       目標專利，“4-[3-(4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-芐基]-2H-酞嗪-1-酮的多晶型物”，專利申請?zhí)?00780038855.1，優(yōu)先權日為2006年10月17日，授權公告日為2012年06月06日，專利權人“庫多斯藥物有限公司”。

       本次專利無效的發(fā)起者，即無效請求人為“南京華威醫(yī)藥科技集團有限公司”，據南京華威官網信息透露，公司“在開發(fā)奧拉帕利新晶型的同時主動發(fā)起A晶專利的無效挑戰(zhàn)，以避免專利糾紛”。

       再進一步查詢奧拉帕利的國內注冊申報信息，發(fā)現除阿斯利康于2013年即以原研進口對該產品進行申報外，國內已有多家藥企對該品種進行了注冊申報，且大都為化藥3.1類，具體申辦方除本次發(fā)起專利無效的南京華威醫(yī)藥外，還有山東羅欣藥業(yè)、連云港宏創(chuàng)藥業(yè)、江蘇豪森藥業(yè)、石藥中奇制藥、四川科倫、北京科萊博醫(yī)藥、北京康立生醫(yī)藥、瑞陽制藥、正大天晴、連云港潤眾制藥等；且當前大都已獲批臨床。

       03專利無效過程

       本次專利無效，決定號為53361，專利無效的法律依據是“專利法第26條第4款”和“專利法第22條第3款”，決定要點是“如果所屬領域的技術人員能夠從說明書充分公開的內容中得到或概括得出該技術方案，也沒有理由和/或證據足以懷疑發(fā)明或者實用新型在權利要求范圍內不可實施，則認為權利要求能夠得到說明書的支持”。

       南京華威醫(yī)藥科技集團有限公司，于2021年06月08日向國家知識產權局提出了無效宣告請求，其理由是權利要求1-3得不到說明書的支持，不符合專利法第26條第4款的規(guī)定，權利要求1-16不具備創(chuàng)造性，不符合專利法第22條第3款的規(guī)定，請求宣告本專利全部無效，同時提交了如下證據：

       表3.1 南京華威提供的證據

       此時，申請人認為：證據3說明書實施例9中化合物168公開了奧拉帕利的化合物結構，權利要求1保護的晶型A不具備預料不到的用途或效果，因此不具備創(chuàng)造性；權利要求2和3保護的是奧拉帕利晶型A的制備方法，證據4公開了本領域已知控制藥物晶型轉變的方法，其中包括選擇合適的結晶溶劑，控制適宜的溫度均可得到不同的晶型，證據5公開了晶型加熱達到轉變溫度時，可能發(fā)生晶相轉變；混懸性液體制劑在貯存過程中常常發(fā)生晶型轉變現象，在權利要求1不具備創(chuàng)造性的基礎上，權利要求2和3也不具備創(chuàng)造性。權利要求4至16保護的是包含奧拉帕利晶型A的藥物組合物以及奧拉帕利晶型A的用途，基于證據3公開的內容，相應地，權利要求4至16也不具備創(chuàng)造性。

       經正常流程后，專利權人提出如下反證：

       表3.2 專利權人提供的證據

       回復中，專利權人認為：權利要求1中限定的10個特征峰足以將保護的晶型與其他晶型區(qū)分開，證據2中的晶型L的粉末XRD圖譜與涉案專利的晶型A存在顯著區(qū)別，權利要求能夠得到說明書的支持；涉案專利實際解決的技術問題是提供一種不含溶劑且穩(wěn)定的奧拉帕利結晶形式，難以提供不含溶劑的奧拉帕利結晶形式這一技術問題的發(fā)現和提出本身就是非顯而易見的。

       請求人于2021年09月16日提交了意見陳述書以及證據7至證據9：

       表3.3 南京華威繼續(xù)提供證據

       隨之，請求人重述了權利要求1得不到說明書的支持以及不具備創(chuàng)造性的理由，且證據7能夠證明固體藥物的多晶型現象普遍存在，證據8能夠證明藥物溶劑化物普遍存在，不能認為提供一種不含溶劑的奧拉帕利結晶是解決的新的技術問題。關于不含溶劑的晶型A的制備工藝是本領域的常規(guī)技術，涉案專利中涉及三種制備晶型A的方法，包括從混合溶劑(甲醇-水、乙醇-水)中重結晶及種晶法，證據9也教導了將化合物混合于混合溶劑中加熱回流，冷卻、過濾等重結晶步驟，同時也教導了采用甲醇-水或乙醇-水作為混合溶劑以及種晶的方法。

       之后，進行口審，口審重點信息如下：

       請求人放棄使用證據8和證據6作為參考資料使用，專利權人認可證據1至5、7和9的真實性和公開性；請求人明確證據9使用第39-40頁，關于第39頁3.1標題下的第1-2段，第40頁關于混合溶劑的選擇和具體操作。

       關于反證，請求人認可反證1的譯文準確性以及反證2的真實性和公開性，但不認可反證1的真實性，理由是出具反證1證言的證人是專利權人的員工，與其存在利害關系，且未到庭作證，反證1中的譜圖的時間可以隨意更改，譜圖上顯示的日期晚于涉案專利的優(yōu)先權日。專利權人稱出具反證1的證人經多次努力不能登錄遠程審理系統(tǒng)故不能出庭作證，遠程展示了反證1的公證文件原件；反證1涉及的是專利權人開發(fā)的奧拉帕利的晶型研究，只能由專利權人的員工來作證；關于時間，由于反證1的內容是用于證明按照通常方法得到的是溶劑化物，這是在涉案專利說明書中已經記載的，反證1記載的在后完成的實驗結果進一步驗證了上述結論，該在后完成的實驗證據應當能夠用于上述證明目的；

       請求人明確其關于創(chuàng)造性的證據結合方式同無效宣告請求書，且證據9作為公知常識用于權利要求2和3的創(chuàng)造性評價，專利權人認為請求人無效宣告的書面意見中沒有針對權利要求2和3結合公知常識的證據組合方式。請求人于2021年11月17日提交了庭后代理詞。

       04本次無效最終結果

       基于上述內容，合議組最終決定：“宣告200780038855.1號發(fā)明專利權利要求1，3-16無效，在授權公告文本權利要求2的基礎上繼續(xù)維持該專利有效。”

       而做出上述決定的理由，主要由下述信息組成：

       首先，本無效宣告請求審查決定是以本專利授權公告的文本為基礎作出的；

       合議組不認可反證1的真實性；

       公開不充分的問題，在本領域中，選取幾個特征峰對特定晶型進行定義，通常是基于一定的目的進行綜合考量，并無嚴格限制，本領域技術人員能夠明確權利要求1請求保護晶型A，根據權利要求1列出的特征峰，能夠將晶型A與其他溶劑化物晶型區(qū)分。因而，權利要求1的保護范圍即要求保護晶型A，請求人據此提出的權利要求1得不到說明書支持的理由不能成立。另，由于權利要求1已經限定了2θ°的誤差值是“±0.1°”，如上表所示，證據2也有多個不在權利要求1限定的位置的特征峰的位置，因此，涉案專利權利要求1并未包含證據2的晶型。綜上，請求人依據證據2提出權利要求1得不到說明書支持的理由不能成立；

       創(chuàng)造性的問題，專利權人所進行的涉案專利說明書[0040]段記載的溶劑以及反證1所記載的結晶方法得到了奧拉帕利溶劑化物并不足以阻礙本領域技術人員不通過其他方法以及其他溶劑進一步進行奧拉帕利的晶型研究，也無法證明獲得奧拉帕利的晶型存在技術壁壘，并且如前所述說明書第[0211]-[0233]段實施例3步驟(c)和(d)分別記載了從甲醇水溶液和乙醇水溶液中懸浮、攪拌加熱回流、重結晶同樣得到了奧拉帕利晶型A，進一步證明本領域技術人員可通過多種方法嘗試來獲得奧拉帕利的晶型A。因此，對于專利權人的主張，合議組不予支持。

       對于權利要求4-16，證據3已經公開了化合物的藥物組合物以及相關制藥用途的基礎上，在所引用的權利要求1不具備創(chuàng)造性的情況下，由于權利要求1的晶型A不具備創(chuàng)造性，相應的藥物組合物以及相關制藥用途亦不具備創(chuàng)造性。因此，權利要求4-16也不具備創(chuàng)造性。

       對于權利要求3，對本領域技術人員而言，本領域技術人員出于尋找制備過程更為方便快捷或提高藥物化合物穩(wěn)定性的目的，有動機結合其他現有技術和公知常識嘗試制備晶型。因此，權利要求3相對于證據3、證據4和證據5和公知常識的結合不具備創(chuàng)造性，不符合專利法第22條第3款的規(guī)定。

       最后的重點，權利要求2。權利要求2限定的方案一的制備方法中先從選自二氯甲烷和乙腈的溶劑重結晶；先用乙醇處理結晶的奧拉帕利；用水處理結晶的奧拉帕利以除去所捕獲的乙醇：而證據4、證據5和證據9僅僅是泛泛描述了影響晶型的一些可能的條件，以及重結晶的基本原理可選擇的混合溶劑等。請求人未主張上述證據具體對權利要求2方案一的奧拉帕利晶型A的制備步驟提供了具體何種教導，請求人主張使用的上述證據的相關部分并不能證明采用權利要求2限定的方案一中各個步驟和條件是本領域常規(guī)技術手段，請求人據此提出的權利要求2不具備創(chuàng)造性的理由不能成立。

       05總結與討論

       首先，華威醫(yī)藥知識產權部的現階段獲勝，是非常值得肯定的，這是國內專利無效戰(zhàn)場的一次成功嘗試，且同時對自家產品的商業(yè)化進程起到了積極的作用。另重磅藥物遭遇專利無效，幾乎將是必然過程。

       其次，我們從技術角度來分析下。

       大的方向，晶型專利領域很難守住，已是業(yè)內不爭的事實；倒推十年之前的所有晶型專利，如果以現階段本領域技術人員的能力來看待十年前呈現的專利文本，認真打起來的話，盾很難不破。

       審查過程中，無論是本領域技術人員，還是審查員，都已具備了很高的本領域技術能力；且同時，對化合物、藥物的成藥，有“動機”去進行實踐嘗試，這個“動機”，可以說是即讓人高興又讓人心酸。

       未來，晶型專利怎么防？再進一步擴展到最為重要的化合物專利怎么防？是當前國內創(chuàng)新藥申辦方研究人員的一個非常重要的須持續(xù)更新解決方案的問題。雖然，在一定程度上，是產品與知識產權融合促進創(chuàng)新的過程，但同時也是行業(yè)競爭越來越激烈的真實寫照。而對于當前國內仿制藥集采，創(chuàng)新藥內卷的大環(huán)境下，無疑加重了這個行業(yè)的競爭性與從業(yè)人員的緊張性。不過，這就是當下中國藥品行業(yè)的現階段特點，而且相信，未來還會更難，但唯有不斷創(chuàng)造加強企業(yè)與從業(yè)者的軟硬實力，才能承受環(huán)境所帶來的各種挑戰(zhàn)！

       參考資料：

       1. 南京華威官網 http://www.huawe.com/ctt/7/13.htm

       2. J. Med. Chem. 2020, 63, 14151-14183

       3. 新浪醫(yī)藥《合成致死：PARP抑制劑市場攀升，未來誰來分羹？》

       4. http://36.112.95.124/reexam_out2020New/searchdoc/decidedetail.jsp?jdh=53361&lx=wx

       5. 專利復審和無效http://www.cnipa.gov.cn/col/col2632/index.html