在治療卵巢癌方面，阿斯利康/默沙東PARP抑制劑Lynparza（olaparib，奧拉帕利）的用藥標(biāo)簽可能比競爭對手葛蘭素史克/強(qiáng)生的PARP抑制劑Zejula（niraparib，尼拉帕利）要窄，但在前列腺癌方面，情況可能會發(fā)生逆轉(zhuǎn)。
根據(jù)近日在美國臨床腫瘤學(xué)會泌尿生殖系統(tǒng)癌癥研討會（ASCO GU）上公布的PROpel 3期臨床數(shù)據(jù)：在新診斷的、攜帶或不攜帶同源重組修復(fù)（HRR）基因突變的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中，與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理療法Zytiga（醋酸阿比特龍）+類固醇方案相比，Lynparza+Zytiga+類固醇方案將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了34%（HR=0.66，p＜0.0001）。Lynparza組患者的中位放射學(xué)無進(jìn)展生存期（rPFS）為24.8個月，而對照組為16.6個月。
諸如Lynparza和Zejula這些PARP抑制劑，歷來在攜帶HRR突變的癌癥中效果最好。根據(jù)HRR生物標(biāo)志物狀態(tài)進(jìn)行的預(yù)先指定亞組分析顯示：（1）在攜帶HRR突變的患者中，Lynparza組與對照組相比疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低50%（HR=0.50），Lynparza組的中位rPFS未達(dá)到，而對照組為13.9個月；（2）在不攜帶HRR突變的患者中，Lynparza組與對照組相比將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低24%（HR=0.76），Lynparza組的中位rPFS為24.1個月，而對照組為19.0個月
該研究中，大約四分之一的患者攜帶HRR基因改變，這大致反映了所有mCRPC患者中約20-30%攜帶HRR突變的真實(shí)構(gòu)成。
盡管在非HRR突變病例的拖累下，Lynparza在整個患者群體中的rPFS益處下降至34%，但這似乎仍比Zejula在其自身3期臨床試驗(yàn)中攜帶HRR改變的患者中顯示的27%益處要好，在后一項(xiàng)3期試驗(yàn)中，也是與Zytiga和類固醇進(jìn)行組合。
但值得注意的是，這2項(xiàng)試驗(yàn)有著重要的區(qū)別。一個主要的區(qū)別是，Lynparza的3期PROpel試驗(yàn)使用了研究人員對無進(jìn)展生存期的評估，而Zejula的3期Magnitude試驗(yàn)中使用了盲法中心審查評估。當(dāng)使用研究人員分析評估時，Zejula的益處上升到36%，但這仍然只限于HRR突變疾病。在沒有HRR突變的患者中，將Zejula添加至Zytiga+類固醇方案沒有提供額外的益處。
Lynparza還顯示出延長所有患者總生存期（OS）的趨勢。但到目前為止，在中期分析時的OS數(shù)據(jù)成熟度僅為29%，差異還沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此前，在3期PROfound試驗(yàn)中，Lynparza在先前接受過治療的BRCA1/2或ATM基因突變mCRPC患者中顯示出生存優(yōu)勢。
Zejula由Tesaro研制，GSK于2018年12月以51億美元將Tesaro收購。根據(jù)2016年4月簽訂的協(xié)議，強(qiáng)生擁有Zejula治療前列腺癌的獨(dú)家權(quán)利。2020年，Zejula獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于鉑敏感卵巢癌女性患者的一線維持治療，無論其生物標(biāo)志物狀態(tài)如何。后來，Lynparza單藥療法被批準(zhǔn)僅限于BRCA突變患者，其在具有同源重組缺陷的更廣泛卵巢癌人群中的應(yīng)用需要與羅氏的Avastin（貝伐單抗）聯(lián)合使用。
盡管如此，Lynparza仍然保持著市場領(lǐng) 先地位，在2021年銷售額達(dá)到了27.5億美元，與去年相比增長21%，這部分得益于其在乳腺癌、胰 腺癌、先前治療的mCRPC中的額外適應(yīng)癥，所有這些適應(yīng)癥都局限于BRCA或HRR突變。相比之下，Zejula的銷售額僅為3.95億英鎊（5.34億美元），與2020年相比增長22%。
隨著2020年美國FDA在二線mCRPC中的批準(zhǔn)，Lynparza成為該疾病中第一個需要生物標(biāo)記物檢測的分子驅(qū)動療法。到目前為止，阿斯利康已成功將美國前列腺癌HRR檢測率提高到近50%。
現(xiàn)在，Lynparza有望在前列腺癌領(lǐng)域獲得另一個強(qiáng)有力的立足點(diǎn)，用于治療更廣泛的人群。在前列腺癌領(lǐng)域，強(qiáng)生Zejula可能僅限于HRR突變領(lǐng)域，該藥將不得不與Lynparza進(jìn)行艱苦的斗爭以爭取市場份額。
參考文章：
1.ASCO GU: AstraZeneca, Merck’s Lynparza one-ups J&J’s Zejula with prostate cancer win regardless of gene mutations
2.ASCO GU: J&J plays up precision therapy approach for Zejula's prostate cancer bid after mixed results
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