淺談藥物共晶技術(shù)——為難溶性藥物提供解決方案

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作者：四月的雨來(lái)源：藥渡

2022-02-16

口服給藥是一種常見(jiàn)的、受歡迎的、無(wú)痛的并且易于操作的給藥方式。在口服劑型中，固體劑型是使用最多的。固體劑型在生產(chǎn)過(guò)程中不需要無(wú)菌環(huán)境，可以以相對(duì)簡(jiǎn)單、低成本、高效益的工藝方式獲得，并且具有較高的物理化學(xué)穩(wěn)定性。

PART. 01

概述

眾所周知，溶出度通常是固體劑型藥物在胃腸道吸收的限速步驟，原料藥水溶性是影響制劑體內(nèi)外質(zhì)量的關(guān)鍵參數(shù)。然而，目前正在使用和開(kāi)發(fā)的許多藥物水溶性都較差。因此，為了獲得更快速和更完全的吸收性能，目前已經(jīng)有許多方法來(lái)提高這些難溶性藥物的溶解度。如無(wú)定形固體分散體、微米和納米粒、成鹽、共晶體、包合物、液態(tài)微丸等。這些方法中的每一個(gè)都有各自的優(yōu)缺點(diǎn)。

另一方面，文獻(xiàn)中使用共晶混合物作為提高藥物溶解度方法的研究很少，因?yàn)楹茈y預(yù)測(cè)共晶物的溶解度。目前共晶體系在藥物應(yīng)用方面仍處于初步開(kāi)發(fā)階段。

PART. 02

歷史及近期研究

第一份使用共晶混合物改善藥物溶解度和生物利用度的報(bào)告始于1961年，當(dāng)時(shí)Sekiguchi和Obi發(fā)現(xiàn)了磺胺噻唑和尿素之間共晶混合物的形成。當(dāng)藥物顆粒暴露于溶解介質(zhì)中時(shí)，作為高水溶性載體的尿素溶解后，發(fā)現(xiàn)了磺胺噻唑溶解度增強(qiáng)。從這以后，陸陸續(xù)續(xù)開(kāi)啟了有關(guān)共晶的研究。

自Sekiguchi和Obi報(bào)告了第一種共晶混合物以來(lái)，相對(duì)于其他藥物體系（例如納米顆粒和非晶固體分散體），共晶這一方面的研究相對(duì)較少。從下圖可以看出，在80年代和90年代，大量的論文都是關(guān)于使用固體分散體技術(shù)提高難溶性藥物的溶解度。

1961年至今發(fā)表關(guān)于使用共晶技術(shù)的著作數(shù)量

圖1. 1961年至今發(fā)表關(guān)于使用共晶技術(shù)的著作數(shù)量

然而自2016年以來(lái)，涉及使用共晶混合物增加藥物溶解度的著作數(shù)量大幅增加。在最近的出版物中，還使用了其他親水載體，特別是不同類型的有機(jī)酸，例如己二酸、琥珀酸、抗壞血酸、富馬酸和丙二酸等。

表1. 共晶混合物溶解度以及溶解速率改善效果

共晶混合物溶解度以及溶解速率改善效果

大家對(duì)藥物共晶關(guān)注的增加可能與以下一些因素有關(guān)：

（1）制備方法成本低，易于生產(chǎn)和放大；

（2）共晶不被視為新的分子實(shí)體，因此不需要臨床試驗(yàn)；

（3）在共晶系統(tǒng)中，兩種成分均以結(jié)晶形式存在，與非晶態(tài)材料相比，結(jié)晶形式高度穩(wěn)定；

（4）越來(lái)越多的研究強(qiáng)調(diào)了使用共晶混合物的優(yōu)勢(shì)，從而吸引制藥行業(yè)的注意。

PART. 03

物理化學(xué)和微觀結(jié)構(gòu)特性

共晶混合物的主要特性是兩種成分在較低的溫度下同時(shí)熔化，與獨(dú)立的成分相比，共晶混合物可以被認(rèn)為是緊密的物理混合，具有很高的熱力學(xué)特性。

熔化溫度Tm、熔化焓ΔHf和熔化熵ΔSf等熱力學(xué)參數(shù)影響溶解度。根據(jù)范特霍夫反應(yīng)，共晶混合物ΔHf的降低表明共晶混合物的溶解度在熱力學(xué)上有所增加。

PART. 04

共晶混合物溶解度和溶出速率評(píng)估

共晶混合物形成后藥物水溶性的改善通常通過(guò)測(cè)定共晶混合物的溶解度、溶解速率或固有溶解速率（IDR）來(lái)評(píng)估。與單個(gè)藥物相比，共晶混合物的溶解度、溶解速率表現(xiàn)出改善。然而，溶解度增加的機(jī)理目前沒(méi)有完全清楚。下圖總結(jié)了一些主要的因素。

共晶混合物溶解度增加主要因素

圖2. 共晶混合物溶解度增加主要因素

對(duì)于磺胺噻唑和尿素的共晶混合物，可能由于使用高水溶性載體（尿素）、減小藥物顆粒大小以及藥物晶體在介質(zhì)中更好的潤(rùn)濕性，所有這些因素都有助于加快磺胺噻唑的溶解速度。

PART. 05

共晶混合物的制備方法

第一種獲得共晶混合物的方法是藥物和載體同時(shí)熔化，然后冷卻直到凝固、粉碎并篩分。這項(xiàng)技術(shù)需要兩種成分的混合，并加熱到兩種成分最高熔融溫度以上，由于溫度較高，必須考慮到原料在此溫度下是否發(fā)生降解。

第二種方法是溶劑蒸發(fā)法，此方法將兩種成分都溶解在一種有機(jī)溶劑中，然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)。除了溶劑蒸發(fā)法，也可以使用噴霧干燥法制備共晶混合物。噴霧干燥法的主要優(yōu)點(diǎn)是易于放大。溶劑蒸發(fā)法雖然很常見(jiàn)，但也有一些缺點(diǎn)，如使用有機(jī)溶劑。使用此方法進(jìn)行商業(yè)化生產(chǎn)需要的溶劑量較大，會(huì)造成較高的生產(chǎn)成本和耗時(shí)。蒸發(fā)溶劑類型和速率也會(huì)對(duì)產(chǎn)物的微觀結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響，可能會(huì)改變產(chǎn)品性能。

第三種方法是機(jī)械法，例如研磨，該方法被廣泛用于獲得共晶混合物。研磨法主要通過(guò)破壞和形成氫鍵來(lái)誘導(dǎo)共晶形成。

第四種方法是液體輔助研磨法，也是常用的一種方法。例如，使用研缽研磨化合物，然后添加少量有機(jī)溶劑作為催化劑或潤(rùn)滑劑。研磨產(chǎn)生一定的能量，使兩種組分之間產(chǎn)生微弱的分子間相互作用。與純研磨相比，液體輔助研磨具有高效的優(yōu)點(diǎn)。

共晶混合物主要制備方法

圖3. 共晶混合物主要制備方法

PART. 06

共晶混合物的表征

共晶混合物的表征仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)，因?yàn)?strong>共晶混合物熔點(diǎn)降低是共晶形成的唯一指標(biāo)。目前最廣泛使用的技術(shù)是差示掃描量熱法（DSC）、粉末X射線衍射分析（PXRD）以及傅里葉變換紅外光譜法（FTIR）。

共晶混合物固態(tài)表征

圖4. 共晶混合物固態(tài)表征

PART. 07

總結(jié)

共晶混合物適用于增加水溶性差的口服藥物的溶解度。此外，共晶混合物還具有其他優(yōu)點(diǎn)。例如，與無(wú)定形固體分散體相比，共晶混合物的主要優(yōu)點(diǎn)之一是兩種組分都是結(jié)晶形式，穩(wěn)定性更好，利于制造以及儲(chǔ)存。另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是共晶混合物可以通過(guò)簡(jiǎn)單且低成本的方法獲得，并且易于放大。

但是目前對(duì)共晶混合物微觀結(jié)構(gòu)的研究仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)，也需要進(jìn)一步探索。相信在不久的將來(lái)，我們對(duì)于共晶混合物的研究會(huì)愈加深入，共晶技術(shù)也將更好地應(yīng)用于藥物制劑中。

參考文獻(xiàn):

[1] Bazzo G C , Pezzini B R , Stulzer H K . Eutectic mixtures as an approach to enhance solubility, dissolution rate and oral bioavailability of poorly water-soluble drugs[J]. International Journal of Pharmaceutics, 588.

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