箕星藥業(yè)（下文簡稱“箕星”），一家致力于為罹患嚴(yán)重危及生命疾病的中國患者提供創(chuàng)新藥物的臨床階段生物制藥公司今日宣布，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心授予 aficamten（CK-3773274片）治療癥狀性梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)的突破性治療藥物認(rèn)定。Aficamten由箕星的許可合作伙伴 Cytokinetics公司研發(fā)，是一種用于治療肥厚型心肌?。℉CM）的潛在新一代心肌肌球蛋白抑制劑。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)之前已經(jīng)向Cytokinetics授予aficamten用于治療癥狀性oHCM的突破性治療藥物認(rèn)定。

       國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心授予aficamten突破性治療藥物認(rèn)定，是認(rèn)可該藥物對中國oHCM患者群體帶來的潛在價值，并支持aficamten在中國的加速開發(fā)和審評。根據(jù)臨床試驗的結(jié)果，特別是aficamten針對癥狀性oHCM患者的全球2期臨床試驗REDWOOD-HCM隊列1和隊列2的結(jié)果，藥品審評中心授予aficamten用于治療癥狀性oHCM這一嚴(yán)重危及生命疾病的突破性治療藥物認(rèn)定。目前用于癥狀性oHCM的治療手段非常有限，aficamten可能成為現(xiàn)有治療手段之外的潛在選擇。藥品審評中心對納入突破性治療藥物程序的藥物會優(yōu)先配置資源進行溝通交流，并會加強指導(dǎo)并促進藥物研發(fā)。獲得突破性治療藥物認(rèn)定的藥物還將有資格在新藥上市申請時獲得優(yōu)先審評審批，進一步縮短審評審批時間，加速上市進程。

       “我們感謝國家藥品監(jiān)督管理局授予aficamten突破性治療藥物認(rèn)定。 這一重要的監(jiān)管決定 (突破性治療藥物認(rèn)定) 使我們有可能加速aficamten的臨床開發(fā)，使飽受疾病困擾的oHCM患者獲益。 我們期待繼續(xù)與國家藥品監(jiān)督管理局緊密合作，根據(jù)與Cytokinetics的合作開展全球3期臨床試驗SEQUOIA-HCM的中國隊列。” 箕星首席執(zhí)行官羅萬里（Joseph Romanelli）表示：“作為企業(yè)，我們的目標(biāo)是通過突破創(chuàng)新幫助提升中國患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，這一突破性治療藥物認(rèn)定是我們持續(xù)探索中的又一個重要里程碑。”

       2021年12月，箕星宣布順利完成用于治療肥厚型心肌病（HCM）的潛在新一代心肌肌球蛋白抑制劑aficamten中國1期臨床試驗。該試驗是一項在中國健康受試者中進行的、評價aficamten的安全性、耐受性和藥代動力學(xué)參數(shù)的雙盲、隨機、安慰劑對照、1期研究。共28例受試者隨機分配并全部完成研究，總體展現(xiàn)了aficamten和安慰劑相似的良好耐受性以及與劑量成比例的藥代動力學(xué)特性，這與先前在美國主要是健康高加索受試者中進行的1期研究觀察到的結(jié)果相似。

       關(guān)于aficamten

       Aficamten 是一個在研的選擇性小分子心肌肌球蛋白抑制劑，通過全面的化學(xué)優(yōu)化來改善藥物治療指數(shù)和藥代動力學(xué)特征，aficamten可成為潛在的新一代心肌肌球蛋白抑制劑。Aficamten減少每個心動周期中活性肌球蛋白產(chǎn)力橫橋的數(shù)量，從而抑制與肥厚型心肌病 (HCM) 相關(guān)的心肌過度收縮。在臨床前模型中，Aficamten通過直接與心肌肌球蛋白在一個獨特和選擇性的變構(gòu)結(jié)合位點結(jié)合，來降低心肌收縮力，從而阻止肌球蛋白進入收縮狀態(tài)。Aficamten的新藥開發(fā)項目旨在評估其在HCM患者中提高運動能力、緩解疾病癥狀，以及對心臟結(jié)構(gòu)和功能長期影響的治療潛力。

       2020年7月，箕星與Cytokinetics, Incorporated（一家總部位于美國加州的處于新藥研發(fā)后期階段的生物技術(shù)公司）簽訂許可合作協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，Cytokinetics授予箕星在大中華地區(qū)開發(fā)和商業(yè)化aficamten（之前稱之為CK-274）的獨家許可?；怯?020年9月向國家藥品監(jiān)督管理局提交了aficamten治療梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)的新藥臨床試驗申請，并在2020年12月獲得批準(zhǔn)。

       關(guān)于肥厚型心肌病(HCM)

       肥厚型心肌?。℉CM）是最常見的遺傳性心血管疾病，中國患病率為80/10萬，估算HCM患者超過150萬。HCM可導(dǎo)致勞力性呼吸困難、疲勞、胸痛、暈厥/先兆暈厥和運動能力受限。與疾病相關(guān)的死亡率大多可歸因于心源性猝死、心力衰竭和栓塞性卒中。HCM是青少年和運動員猝死的主要原因之一。心臟性猝死常見于10～35歲的年輕患者，心力衰竭死亡多發(fā)生于中年患者，HCM相關(guān)的心房顫動導(dǎo)致的卒中則以老年患者多見。在三級醫(yī)療中心就診的HCM患者年死亡率為2%～4%。

       目前在中國尚未有直接針對HCM的獲批藥物，指南推薦的藥物治療是在經(jīng)驗治療的基礎(chǔ)上進行推薦的，主要包括β受體阻滯劑、維拉帕米、地爾硫卓和丙吡胺，然而，這些藥物原本用于其他疾病，并非針對HCM的根本病理機制即心肌過度收縮，通常也不能阻止疾病進展，且有明顯的不良反應(yīng)，丙吡胺也尚未在中國上市。對于那些無論靜息還是激發(fā)時LVOT-G ≥ 50mmHg， 伴有嚴(yán)重癥狀且藥物治療無效的oHCM患者，室間隔消減治療（室間隔心肌切除術(shù)和經(jīng)皮室間隔酒精消融術(shù)）可能是有效的，然而，這些手術(shù)無法得到廣泛應(yīng)用，且存在包括死亡的風(fēng)險?？傊?，目前可用的治療方法均不能直接解決疾病的根本原因，即心肌過度收縮。

       關(guān)于REDWOOD-HCM

       Aficamten 的突破性治療藥物認(rèn)定主要基于REDWOOD-HCM（Randomized Evaluation of Dosing With CK-274 in Obstructive Outflow Disease in HCM-在流出道梗阻的HCM中CK-274給藥劑量的隨機評估）研究中隊列1和 2 的結(jié)果，是aficamten在癥狀性oHCM患者中開展的一項2期臨床研究，研究結(jié)果于2021年9月在美國心力衰竭協(xié)會 (HFSA) 年度學(xué)術(shù)會議上發(fā)表。研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，aficamten治療10周后，平均靜息左室流出道壓力梯度(LVOT-G)和valsalva動作后的平均LVOT-G均較基線顯著降低。與安慰劑相比，絕大多數(shù)接受aficamtenen治療的患者實現(xiàn)了治療目標(biāo)，定義為在第 10 周時靜息梯度 <30 mmHg 和Valsalva動作后梯度 <50 mmHg。接受aficamten 治療的患者也觀察到心力衰竭癥狀的改善和NT-proBNP（心室壁應(yīng)力的生物標(biāo)志物）的降低。在REDWOOD-HCM研究中，總體而言使用aficamten治療的耐受性良好，不良事件發(fā)生率與安慰劑相似。沒有發(fā)生和aficamten相關(guān)的嚴(yán)重不良事件和治療中斷。

       關(guān)于SEQUOIA-HCM

       SEQUOIA-HCM是一項在有癥狀的梗阻性肥厚型心肌病患者中進行的隨機、安慰劑對照、多中心雙盲的3期研究。約270例合格患者將以1:1的比例隨機接受aficamten或安慰劑治療24周。使用超聲心動圖指導(dǎo)劑量滴定，以遞增方式給予5、10、15或20 mg aficamten或匹配的安慰劑。SEQUOIA-HCM計劃采用靈活的的給藥方案對患者進行劑量調(diào)整，從而使治療個性化并最 大限度發(fā)揮aficamten的治療效應(yīng)。

       SEQUOIA-HCM的研究主要目的是通過從基線至第24周心肺運動試驗（CPET）確定的最 大攝氧量（pVO2）變化以評價aficamten對癥狀性oHCM患者運動能力的影響。次要終點包括從基線至第12周和第24周堪薩斯城心肌病調(diào)查問卷-臨床綜合評分（KCCQ-CSS）的變化，紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級改善≥1級的患者比例，Valsalva動作后左室流出道壓力階差（LVOT-G）的變化，Valsalva動作后LVOT-G<30 mmHg的患者比例以及CPET期間總工作負(fù)荷的變化。SEQUOIA-HCM研究預(yù)期在2022年初啟動。

       關(guān)于箕星

       箕星是一家總部位于中國上海的生物制藥公司，致力于將創(chuàng)新科學(xué)和藥物帶給罹患嚴(yán)重危及生命疾病的中國患者?；怯蒖TW Investments, LP于2019年投資創(chuàng)立，與全球多家生物技術(shù)公司開展合作，通過獨特、創(chuàng)新治療藥物的開發(fā)和商業(yè)化，應(yīng)對心血管和眼科等疾病領(lǐng)域尚未滿足的醫(yī)療需求。憑借強勁且不斷壯大的產(chǎn)品管線、經(jīng)驗豐富的管理團隊和以患者為中心的理念，箕星將為大中華地區(qū)的患者群體帶來持久而深遠的影響。

       參考文獻

       中國醫(yī)師協(xié)會心力衰竭專業(yè)委員會, 中華心力衰竭和心肌病雜志編輯委員會. 中國肥厚型心肌病管理指南2017. 中華心力衰竭和心肌病雜志. 2017; 1(2): 65-86.

       中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南編寫組, 中華心血管病雜志編輯委員會. 中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南. 中華心血管病雜志. 2017;45(12): 1015-1031.

       Ommen SR et al. 2020 AHA/ACC Guideline for the Diagnosis and Treatment of Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy. Circulation. 2020 Dec 22;142(25):e533-e557.

       Cytokinetics官網(wǎng).