信達(dá)生物制藥集團(tuán)（香港聯(lián)交所股票代碼：01801），一家致力于研發(fā)、生產(chǎn)和銷售用于治療腫瘤、代謝疾病、自身免疫等重大疾病的創(chuàng)新藥物的生物制藥公司，今日宣布其研發(fā)的全球首創(chuàng)通用“模塊化”抗緊密連接蛋白18.2（Claudin18.2）嵌合抗原受體T細(xì)胞注射液（研發(fā)代號(hào)：IBI345）在治療晚期Claudin18.2陽(yáng)性實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)中完成首例患者給藥。與羅氏制藥在2020年6月9日宣布達(dá)成戰(zhàn)略合作以來(lái)，信達(dá)生物快速轉(zhuǎn)化雙方創(chuàng)新性技術(shù)至候選藥物，并完成了臨床前功能和藥效驗(yàn)證。IBI345是首 個(gè)基于此創(chuàng)新性技術(shù)平臺(tái)進(jìn)入臨床開發(fā)階段的產(chǎn)品。

       該研究（NCT05199519）是一項(xiàng)研究者發(fā)起（IIT）的臨床試驗(yàn)，主要目的是評(píng)價(jià)IBI345在治療Claudin18.2陽(yáng)性實(shí)體瘤受試者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步療效。

       CAR-T細(xì)胞作為一種基因工程修飾的新型高效、精準(zhǔn)靶向的腫瘤細(xì)胞免疫治療藥物，已經(jīng)在血液腫瘤治療中展現(xiàn)巨大治療潛力，國(guó)內(nèi)外有多個(gè)產(chǎn)品獲批上市，但在實(shí)體腫瘤治療亟待突破。IBI345作為全球首創(chuàng)的通用“模塊化”CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，相較于傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞的潛在優(yōu)勢(shì)包括：1）通過利用抗體的“靶向標(biāo)定”作用，放大抗原靶點(diǎn)信號(hào)，引導(dǎo)CAR-T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤并啟動(dòng)識(shí)別和殺傷效應(yīng)。2）通過調(diào)節(jié)抗體給藥，調(diào)控CAR-T細(xì)胞活性，達(dá)到控制毒副效應(yīng)的目的。3）“模塊化”CAR-T具有通用性，可以結(jié)合不同抗體，通過序貫或同時(shí)給予一種以上靶向不同抗原靶點(diǎn)的抗體，治療抗原表達(dá)高度異質(zhì)性的實(shí)體腫瘤或抗原缺失導(dǎo)致的腫瘤復(fù)發(fā)，從而有望在實(shí)體瘤CAR-T治療中取得突破，并降低CAR-T細(xì)胞治療費(fèi)用，提高患者CAR-T細(xì)胞治療可及性。

       該項(xiàng)研究的主要研究者，蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院黨委書記、消化內(nèi)科主任醫(yī)師、陳衛(wèi)昌教授指出：“胃癌及胰 腺癌等實(shí)體瘤是全球范圍內(nèi)高發(fā)的惡性腫瘤，Claudin18.2在患者人群中陽(yáng)性率超過50%。目前對(duì)于晚期胃癌及胰 腺癌臨床治療手段有限，如何改善這些患者的治療現(xiàn)狀是大家都非常期待的。IBI345不僅結(jié)合了抗體和細(xì)胞的雙重抗腫瘤效應(yīng)，而且能夠通過調(diào)節(jié)抗體給藥調(diào)控CAR-T細(xì)胞活性，達(dá)到控制毒副效應(yīng)的目的。我們期待IBI345在實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性和療效數(shù)據(jù)獲得積極結(jié)果。”

       信達(dá)生物制藥集團(tuán)副總裁兼細(xì)胞治療研發(fā)負(fù)責(zé)人徐偉博士表示：“IBI345是信達(dá)生物開發(fā)的具有全新作用機(jī)制的高度差異化的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，作為國(guó)際首創(chuàng)的通用“模塊化”CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品，通過抗體的橋接來(lái)控制CAR-T細(xì)胞的功能，這相當(dāng)于給CAR-T細(xì)胞裝了一個(gè)精準(zhǔn)控制開關(guān)，不僅能夠通過調(diào)節(jié)CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增和活性從而控制毒副效應(yīng)、而且可以通過切換針對(duì)不同抗原的抗體達(dá)到治療不同腫瘤和克服由于抗原丟失而導(dǎo)致的腫瘤復(fù)發(fā)。臨床前研究結(jié)果初步驗(yàn)證了技術(shù)可靠性、潛在治療優(yōu)勢(shì)，為開展IIT研究帶來(lái)了充分的科學(xué)數(shù)據(jù)。在接下來(lái)的研究中，我們將探索IBI345安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步療效，摸索臨床給藥劑量和方案，臨床確認(rèn)通用“模塊化”CAR-T細(xì)胞作用機(jī)制，為后續(xù)正式IND申報(bào)提供臨床數(shù)據(jù)支持。我們堅(jiān)信，信達(dá)生物通過平臺(tái)技術(shù)創(chuàng)新、產(chǎn)品轉(zhuǎn)化以及與臨床學(xué)術(shù)界的深入合作，一定能將更多的創(chuàng)新型細(xì)胞藥物帶到臨床，最終惠及更多的患者和家庭。”

       關(guān)于緊密連接蛋白18.2（Claudin18.2）

       Claudin蛋白是緊密連接（tight junction）復(fù)合物分子關(guān)鍵組分，在人體的生命活動(dòng)中，緊密連接起著重要的作用。一方面，緊密連接可以行使"屏障"的功能，對(duì)物質(zhì)的大小和電荷進(jìn)行選擇，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞旁途徑的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)。例如，腦血管內(nèi)皮細(xì)胞可以通過這道屏障，阻止血液與腦細(xì)胞外液相混等等。另一方面，緊密連接還可以行使"柵欄"的功能，通過調(diào)控頂膜和基底側(cè)膜兩個(gè)功能區(qū)之間的脂質(zhì)和蛋白等物質(zhì)的自由彌散，維持細(xì)胞的極性。

       Claudin18.2是Claudin蛋白家族中的一員，它是一種具有高度組織表達(dá)特異性的蛋白，正常生理狀態(tài)下僅在胃粘膜上已分化的上皮細(xì)胞中表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，在許多胃癌、胰 腺癌、管食道腺癌、結(jié)直腸腺癌等腫瘤中，Claudin18.2卻呈現(xiàn)高表達(dá)的現(xiàn)象。這一正常組織局限性表達(dá)而腫瘤中特異性高表達(dá)的特點(diǎn)使Claudin18.2成為了研究人員開發(fā)實(shí)體瘤免疫療法的一個(gè)理想靶點(diǎn)。

       全球范圍內(nèi)，目前尚無(wú)靶向Claudin18.2的療法獲批上市，不過已有許多候選療法正在臨床開發(fā)階段，這些藥物的開發(fā)類型包括單克隆抗體、雙特異性抗體、抗體偶聯(lián)藥物以及CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品。

       關(guān)于胃癌和胰 腺癌

       胃癌和胰 腺癌都是嚴(yán)重危害人體生命健康的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。最新全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，2020年全球胃癌新發(fā)病例約108.9萬(wàn)，占全球癌癥發(fā)病人數(shù)的5.6%，死亡人數(shù)約為76.8萬(wàn)人，占全球癌癥死亡人數(shù)的7.7%。胰 腺癌新發(fā)病例約49.5萬(wàn)，占全球癌癥發(fā)病人數(shù)的2.6%，死亡人數(shù)約為46.6萬(wàn)人，占全球癌癥死亡人數(shù)的4.7%。根據(jù)2019年國(guó)家癌癥中心發(fā)布的全國(guó)惡性腫瘤統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2015年中國(guó)胃癌發(fā)病人數(shù)約40.3萬(wàn)人，占總惡性腫瘤發(fā)病人數(shù)的10.26%，僅次于肺癌的20.03%，以發(fā)病率29.31/10萬(wàn)人列于第二；死亡人數(shù)為29.1萬(wàn)人，占總惡性腫瘤死亡人數(shù)的12.45%，位于肺癌、肝癌之后，死亡率為21.16/10萬(wàn)人。2015年全國(guó)胰 腺癌發(fā)病例數(shù)和死亡例數(shù)分別為9.5萬(wàn)和8.5萬(wàn)，位居惡性腫瘤發(fā)病和死亡的第10位和第6位，胰 腺 癌發(fā)病率與死亡率之比為1：0.89，是名副其實(shí)的“癌中之王”。盡管近年來(lái)在治療手段上取得了進(jìn)展，但耐藥、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移仍不可避免，晚期胃癌患者5年生存率約為5-20%，中位生存約為10個(gè)月。胰 腺癌預(yù)后更差，5年生存率僅為6～8%。

       關(guān)于IBI345

       IBI345是信達(dá)生物基于羅氏專利技術(shù)開發(fā)的第一個(gè)通用“模塊化”CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，屬國(guó)際首 創(chuàng)的具有全新作用機(jī)制的高度差異化CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品。包含兩個(gè)組分：抗Claudin18.2抗體和“模塊化”CAR-T細(xì)胞；有別于傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞直接識(shí)別殺傷腫瘤細(xì)胞，IBI345通過抗體識(shí)別腫瘤細(xì)胞抗原靶點(diǎn)，從而“標(biāo)定、放大”腫瘤抗原信號(hào)，并指引“模塊化”CAR-T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤，啟動(dòng)CAR-T細(xì)胞殺傷效應(yīng)，發(fā)揮抗腫瘤作用。相比較傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞，IBI345具有多種潛在優(yōu)勢(shì)，包括抗體和細(xì)胞雙重作用增加抗腫瘤療效、通過抗體調(diào)節(jié)細(xì)胞活性從而控制毒副效應(yīng)；此外，“模塊化”CAR-T細(xì)胞具有通用型，可以在不改變CAR-T細(xì)胞情況下與不同抗體結(jié)合應(yīng)用，通過序貫或同時(shí)給予一種以上靶向不同抗原靶點(diǎn)的抗體，治療抗原表達(dá)高度異質(zhì)性的腫瘤或抗原缺失導(dǎo)致的腫瘤復(fù)發(fā)，從而有望降低CAR-T細(xì)胞治療費(fèi)用，提高患者CAR-T細(xì)胞治療可及性。

       IBI345治療晚期Claudin18.2陽(yáng)性實(shí)體瘤的研究者發(fā)起臨床試驗(yàn)（NCT05199519）于2022年2月宣布完成首例受試者給藥，目前入組進(jìn)行中。將探索IBI345安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步療效，摸索臨床給藥劑量和方案，為后續(xù)正式IND申報(bào)提供臨床數(shù)據(jù)支持。       

       聲明：

       1. 該適應(yīng)癥為研究中的藥品用法，尚未在中國(guó)獲批；

       2. 信達(dá)不推薦任何未獲批的藥品/適應(yīng)癥使用；

       3. 僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士交流使用。